Imunoterapie kombinovaná s terapií Y-90 SIRT u pokročilého stadia rakoviny intrahepatálních žlučových cest (BTC)

Kritéria pro zařazení:

1. Plně informovaný písemný souhlas a místně požadované povolení (Evropská unie [EU]: Obecné nařízení o ochraně osobních údajů (GDPR)) získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
2. Věk ≥ 18 let.

3. Histologicky dokumentovaná diagnóza lokálně pokročilého nebo omezeného metastazovaného intrahepatálního BTC, která není vhodná pro kurativní léčbu (resekce tumoru nebo ablace), specifikovaná jako

   • Nádor je omezen na játra nebo

   • V případě přítomnosti extrahepatálních lézí musí být metastázy stabilní A omezeného rozsahu* A pacient musí mít potenciální prospěch z účasti ve studii ve srovnání se standardní systémovou léčbou podle hodnocení místního úřadu pro nádory.

     *Omezený rozsah je v tomto protokolu definován jako přítomnost

     • BUĎ ≤3 maligní extrahepatální lymfatické uzliny (průměr krátké osy ≥3 cm)
     • NEBO metastatické léze v jednom orgánu jiném než játra (pokud je přítomna pouze jedna léze, MUSÍ být průměr < 3 cm; pokud jsou až 3 léze v jednom orgánu, každá léze MUSÍ být ≤ 1 cm).
     • Přítomnost peritoneálních nebo mozkových metastáz vylučuje pacienty z účasti ve studii (viz vylučovací kritérium č. 4)
   • Pro translační výzkum je k dispozici nádorová tkáň (blok nebo alespoň 4 sklíčka).

4. Pacienti s předchozí chemoterapií mohou být zařazeni, pokud je splněno JEDNO z následujících kritérií:

   • Kapecitabin nebo gemcitabin+cisplatina v adjuvantní léčbě
   • Zkušené progresivní onemocnění při léčbě gemcitabinem + cisplatinou v pokročilém stádiu
   • Stabilní onemocnění po 3 měsících léčby gemcitabinem+cisplatinou

5. Byl považován za kandidáta na standardní péči Y-90 SIRT na základě rozhodnutí zkoušejícího a po předchozí konzultaci s komisí pro nádor, pokud je na místě k dispozici a nevykazuje kontraindikace proti SIRT.

   Kontraindikace proti SIRT by byly

   • zatížení jaterním nádorem > 50 %
   • jakákoliv gastrointestinální depozice, kterou nelze korigovat angiografickou technikou
   • nevratně zvýšený bilirubin v séru
   • renální insuficience
   • zvýšená frakce pulmonálního zkratu, která je schopna dodat > 16,5 mCi do plic
   • gastrointestinální ulcerace
   • jaterní dysfunkce
   • žlučových komplikací
   • portální hypertenze
   • poranění cév a lymfopenie.
6. Stav výkonu (PS) ≤ 1 (stupnice ECOG).
7. Tělesná hmotnost >30 kg
8. Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST 1.1.
9. Přiměřená funkce kostní dřeně a ledvin
10. Přiměřená funkce jater (se stentováním pro jakoukoli obstrukci, je-li to nutné)
11. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie.
12. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
13. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně návštěv v nemocnici za účelem léčby a plánovaných následných návštěv a vyšetření.
14. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

15. Pokud má pacient souběžnou infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), splňuje následující kritéria:

    • Pacienti s infekcí HBV nebo HCV by měli být během účasti ve studii sledováni na virové hladiny.
    • Pacienti s detekovatelným povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo detekovatelnou HBV DNA by měli mít HBV DNA < 100 IU/ml a měli by být léčeni podle místních pokynů pro léčbu.

Kontrolovaným (léčeným) subjektům s hepatitidou B bude povoleno, pokud zahájili léčbu nejpozději v okamžiku zařazení do studie a léčba bude pokračovat během účasti ve studii a po dobu ≥ 6 měsíců po ukončení léčby studie.

- HCV pacienti s pokročilým BTC většinou nejsou léčeni pro svou HCV infekci. Pacienti léčení pro HCV jsou však považováni za vhodné pro zařazení, pokud byla antivirová terapie dokončena ≥ 30 dní před prvním podáním studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii, nebo během období sledování intervenční studie.
2. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během 21 dnů před první dávkou studijní léčby.
3. Předchozí imunoterapie nebo použití jiných zkoumaných látek, včetně předchozí léčby receptorem proti programované smrti-1 (PD-1), ligandem-1 proti programované smrti-1 (PD-L1), anti-PD-L2 nebo anti- -cytotoxická T-lymfocyty asociovaná antigen-4 (anti-CTLA-4) protilátka, terapeutické vakcíny proti rakovině.
4. Přítomnost peritoneální karcinomatózy nebo mozkových metastáz.
5. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
6. Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
7. Předchozí léčba radioterapií před první dávkou jakéhokoli studovaného léku.
8. velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů před zařazením do studie; pacienti se musí zotavit z následků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Poznámka: Místní nezávažný chirurgický zákrok pro paliativní záměr (např. chirurgie izolovaných lézí, perkutánní biliární drenáž nebo biliární stenting).
9. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], celiakie, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida].
10. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, závažných aktivních, nekontrolovaných, gastrointestinálních stavů spojených s průjmem nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
11. Neinfekční pneumonitida vyžadující steroidy nebo pacienti s pneumonitidou stupně ≥ 2 v anamnéze.

12. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
13. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
14. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli před vstupem do studie podstoupit CT/MRI mozku.
15. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
16. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
17. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), nebo virem lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky) nebo aktivní koinfekcí hepatitidy B/hepatitidy C .
18. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu.
19. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce durvalumabu.
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na některý z hodnocených léčivých přípravků nebo na kteroukoli složku přípravku.
21. Jakýkoli koexistující zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta ve studii.
22. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
23. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
24. Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před prvním podáním kteréhokoli z IMP a bez nutnosti dostávat jakékoli živé oslabené vakcíny během provádění studie a po dobu až 30 dnů po ukončení léčby Durvalumabem nebo 90 dnů po ukončení léčby Tremelimumabem .