Immunterapi kombinerat med Y-90 SIRT-terapi vid avancerad intrahepatisk gallvägscancer (BTC)

Inklusionskriterier:

1. Fullständigt informerat skriftligt samtycke och lokalt erforderligt tillstånd (Europeiska unionen [EU]: General Data Privacy Regulation (GDPR)) erhålls från patienten innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Ålder ≥ 18 år.

3. Histologiskt dokumenterad diagnos av lokalt avancerad ELLER begränsad metasiserad intrahepatisk BTC som inte är mottaglig för kurativ behandling (tumörresektion eller ablation), specificerad som

   • Tumören är begränsad till levern eller

   • I händelse av förekomst av extrahepatiska lesioner måste metastaserna vara stabila OCH av begränsad omfattning* OCH patienten måste ha en potentiell fördel av studiedeltagande i jämförelse med standardbehandling av systemisk terapi per lokal tumörstyrelseutvärdering.

     *Begränsad omfattning definieras i detta protokoll som närvaro av

     • ANTINGEN ≤3 maligna extrahepatiska lymfkörtlar (kortaxeldiameter ≥3cm)
     • ELLER metastaserande lesioner i ett organ förutom levern (om endast en enda lesion finns MÅSTE diametern vara < 3 cm; om upp till 3 lesioner i ett organ MÅSTE varje lesion vara ≤ 1 cm).
     • Närvaro av peritoneal eller hjärnmetastas utesluter patienter från studiedeltagande (se uteslutningskriterium #4)
   • Tumörvävnad (block eller minst 4 objektglas) är tillgänglig för translationell forskning.

4. Patienter med tidigare kemoterapi kan registreras om ETT av följande kriterier är uppfyllt:

   • Capecitabin eller gemcitabin+cisplatin som adjuvans
   • Upplevde progressiv sjukdom under gemcitabin+cisplatinbehandling i avancerad miljö
   • Stabil sjukdom efter 3 månaders gemcitabin+cisplatinbehandling

5. Har ansetts vara kandidat för standardbehandling Y-90 SIRT-behandling enligt utredarens beslut och efter föregående samråd med tumörstyrelsen om det finns tillgängligt på plats och visar inte kontraindikationer mot SIRT.

   Kontraindikationer mot SIRT skulle vara

   • levertumörbelastning > 50 %
   • eventuell gastrointestinal deposition som inte kan korrigeras med angiografiska tekniker
   • irreversibelt förhöjt serumbilirubin
   • njurinsufficiens
   • ökad pulmonell shuntfraktion som kan leverera > 16,5 mCi till lungorna
   • gastrointestinala sårbildning
   • leverdysfunktion
   • gallvägskomplikationer
   • portal hypertoni
   • vaskulär skada och lymfopeni.
6. Prestandastatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skala).
7. Kroppsvikt >30 kg
8. Minst ett mätbart sjukdomsställe enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterier.
9. Tillräcklig benmärg och njurfunktion
10. Tillräcklig leverfunktion (med stenting för eventuella hinder, om så krävs)
11. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan prövningen påbörjas.
12. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak.
13. Patienten är villig och kan följa protokollet under hela studien, inklusive sjukhusbesök för behandling och schemalagda uppföljningsbesök och undersökningar.
14. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.

15. Om patienten har samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), uppfyller följande kriterier:

    • Patienter med HBV- eller HCV-infektion bör övervakas med avseende på virala nivåer under studiedeltagandet.
    • Patienter med detekterbart hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller detekterbart HBV-DNA bör ha HBV-DNA < 100 IE/ml och ska hanteras enligt lokala behandlingsriktlinjer.

Kontrollerade (behandlade) patienter med hepatit B kommer att tillåtas om de påbörjade behandlingen senast vid tidpunkten för inskrivningen i studien och behandlingen fortsätter under studiedeltagandet och i ≥ 6 månader efter avslutad studiebehandling.

– HCV-patienter med avancerad BTC behandlas för det mesta inte för sin HCV-infektion. Patienter som behandlas för HCV anses dock lämpliga för inkludering om antiviral terapi har avslutats ≥ 30 dagar före första administreringen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie, eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
2. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt inom 21 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
3. Tidigare immunterapi eller användning av andra undersökningsmedel, inklusive tidigare behandling med en anti-Programmed Death-receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 eller anti -cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (anti-CTLA-4) antikropp, terapeutiska cancervacciner.
4. Förekomst av peritoneal karcinomatos eller hjärnmetastaser.
5. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
6. Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
7. Tidigare strålbehandlingsbehandling före den första dosen av något studieläkemedel.
8. Större operation (enligt definitionen av utredaren) inom 4 veckor före registreringen i studien; patienter måste ha återhämtat sig från effekterna av någon större operation. Obs: Lokal icke-stor operation för palliativ avsikt (t.ex. operation av isolerade lesioner, perkutan galldränage eller gallstent) är acceptabelt.
9. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], celiaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit].
10. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, allvarliga aktiva, okontrollerade, gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle kunna begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
11. Anamnes med icke-infektiös pneumonit som kräver steroider, eller patienter med grad ≥ 2 pneumonit.

12. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
13. Historik av leptomeningeal karcinomatos
14. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör göra en CT/MRT av hjärnan innan studiestart.
15. Historik med aktiv primär immunbrist
16. Historik om allogen organtransplantation.
17. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-testning i linje med lokal praxis), eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar) eller aktiv hepatit B/hepatit C samtidig infektion .
18. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab.
19. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab.
20. Känd allergi eller överkänslighet mot någon av IMP:erna eller någon av produktens beståndsdelar.
21. Alla samexisterande medicinska tillstånd som enligt utredarens bedömning kommer att avsevärt öka risken förknippad med patientens deltagande i studien.
22. Patient som har varit intagen eller tvångsinstitutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheterna 40 § Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
23. Patienter som inte kan ge sitt samtycke på grund av att de inte förstår den kliniska prövningens natur, betydelse och konsekvenser och därför inte kan bilda en rationell avsikt mot bakgrund av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
24. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första administreringen av någon av IMP:erna och utan att behöva ta emot några levande försvagade vacciner under studiens genomförande och i upp till 30 dagar efter avslutad behandling med Durvalumab respektive 90 dagar efter avslutad behandling med Tremelimumab. .