Immunterapi kombineret med Y-90 SIRT-terapi i avanceret stadium intrahepatisk galdevejskræft (BTC)

Inklusionskriterier:

1. Fuldstændig informeret skriftligt samtykke og lokalt påkrævet godkendelse (EU [EU]: General Data Privacy Regulation (GDPR)) indhentet fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Alder ≥ 18 år.

3. Histologisk dokumenteret diagnose af lokalt avanceret ELLER begrænset metasiseret intrahepatisk BTC, der ikke er modtagelig for helbredende behandling (tumorresektion eller ablation), specificeret som

   • Tumor er begrænset til leveren eller

   • I tilfælde af tilstedeværelse af ekstrahepatiske læsioner skal metastaser være stabil OG af begrænset omfang* OG patienten skal have en potentiel fordel ved at deltage i undersøgelsen sammenlignet med standardbehandling systemisk terapi pr. lokal tumorboard-evaluering.

     *Begrænset omfang er i denne protokol defineret som tilstedeværelse af

     • ENTEN ≤3 maligne ekstrahepatiske lymfeknuder (kortaksediameter ≥3cm)
     • ELLER metastatiske læsioner i ét organ, bortset fra leveren (hvis der kun er en enkelt læsion til stede SKAL diameter være < 3 cm; hvis op til 3 læsioner i ét organ SKAL hver læsion være ≤ 1 cm).
     • Tilstedeværelse af peritoneal eller hjernemetastase udelukker patienter fra undersøgelsesdeltagelse (se eksklusionskriterium #4)
   • Tumorvæv (blok eller mindst 4 objektglas) er tilgængeligt til translationel forskning.

4. Patienter med tidligere kemoterapi kan tilmeldes, hvis ET af følgende kriterier er opfyldt:

   • Capecitabin eller gemcitabin+cisplatin i adjuverende indstilling
   • Oplevet fremadskridende sygdom under gemcitabin+cisplatinbehandling i avanceret indstilling
   • Stabil sygdom efter 3 måneders gemcitabin+cisplatinbehandling

5. Er blevet betragtet som kandidat til standard-of-care Y-90 SIRT-behandling i henhold til investigator-beslutning og efter forudgående konsultation med tumorpanelet, hvis det er tilgængeligt på stedet, og viser ikke kontraindikationer mod SIRT.

   Kontraindikationer mod SIRT ville være

   • levertumorbelastning > 50 %
   • enhver gastrointestinal aflejring, der ikke kan korrigeres via angiografiske teknikker
   • irreversibelt forhøjet serumbilirubin
   • nyreinsufficiens
   • øget pulmonal shuntfraktion, der er i stand til at levere > 16,5 mCi til lungerne
   • mave-tarm ulceration
   • leverdysfunktion
   • galde komplikationer
   • portal hypertension
   • vaskulær skade og lymfopeni.
6. Ydelsesstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skala).
7. Kropsvægt >30 kg
8. Mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af RECIST 1.1-kriterier.
9. Tilstrækkelig knoglemarv og nyrefunktion
10. Tilstrækkelig leverfunktion (med stenting for enhver obstruktion, hvis nødvendigt)
11. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af forsøget.
12. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.
13. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder hospitalsbesøg til behandling og planlagte opfølgningsbesøg og undersøgelser.
14. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.

15. Hvis patienten har samtidig Hepatitis B-virus (HBV) eller Hepatitis C-virus (HCV) infektion, opfylder følgende kriterier:

    • Patienter med HBV- eller HCV-infektion bør overvåges for virale niveauer under undersøgelsesdeltagelsen.
    • Patienter med påviselig hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller påviselig HBV-DNA bør have HBV-DNA < 100 IE/ml og bør behandles i henhold til lokale behandlingsretningslinjer.

Kontrollerede (behandlede) hepatitis B-patienter vil blive tilladt, hvis de senest påbegyndte behandlingen på tidspunktet for tilmelding til undersøgelsen, og behandlingen fortsættes under undersøgelsesdeltagelsen og i ≥ 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.

- HCV-patienter med fremskreden BTC bliver for det meste ikke behandlet for deres HCV-infektion. Patienter behandlet for HCV anses dog for at være egnede til inklusion, hvis antiviral behandling er afsluttet ≥ 30 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie, eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
2. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Forudgående immunterapi eller brug af andre forsøgsmidler, herunder forudgående behandling med en anti-programmeret dødsreceptor-1 (PD-1), anti-programmeret død-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 eller anti -cytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen-4 (anti-CTLA-4) antistof, terapeutiske cancervacciner.
4. Tilstedeværelse af peritoneal carcinomatose eller hjernemetastaser.
5. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
6. Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
7. Forudgående strålebehandling før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
8. Større operation (som defineret af investigator) inden for 4 uger før tilmelding til undersøgelsen; patienter skal være kommet sig over virkningerne af enhver større operation. Bemærk: Lokal ikke-større operation til palliativ hensigt (f.eks. operation af isolerede læsioner, perkutan galdedrænage eller galdestenting) er acceptabel.
9. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, leddegigt, hypofyse, uveitis].
10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, alvorlige aktive, ukontrollerede, gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
11. Anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver steroider, eller patienter med grad ≥ 2 pneumonitis.

12. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
13. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
14. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en CT/MRI af hjernen inden studiestart.
15. Anamnese med aktiv primær immundefekt
16. Historie om allogen organtransplantation.
17. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv hepatitis B/hepatitis C co-infektion .
18. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab.
19. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab.
20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​IMP'erne eller nogen af ​​produktets bestanddele.
21. Enhver sameksisterende medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering vil øge risikoen væsentligt forbundet med patientens deltagelse i undersøgelsen.
22. Patient, der har været indespærret eller tvangsindlagt ved retskendelse eller af myndighederne § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
23. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår karakteren, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af kendsgerningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
24. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første administration af nogen af ​​IMP'erne og uden behov for at modtage levende svækkede vacciner under undersøgelsesgennemførelsen og i op til 30 dage efter afslutningen af ​​Durvalumab-behandlingen eller 90 dage efter afslutningen af ​​Tremelimumab-behandlingen. .