Immunoterapia combinata con la terapia Y-90 SIRT nel carcinoma delle vie biliari intraepatiche (BTC) in stadio avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso scritto completamente informato e autorizzazione richiesta a livello locale (Unione europea [UE]: Regolamento generale sulla privacy dei dati (GDPR)) ottenuti dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Età ≥ 18 anni.

3. Diagnosi istologicamente documentata di BTC intraepatico localmente avanzato o con metastasi limitate non suscettibile di trattamento curativo (resezione del tumore o ablazione), specificato come

   • Tumore confinato al fegato o

   • In caso di presenza di lesioni extraepatiche, le metastasi devono essere stabili E di estensione limitata* E il paziente deve avere un potenziale beneficio dalla partecipazione allo studio rispetto alla terapia sistemica standard secondo la valutazione del comitato locale del tumore.

     *L'estensione limitata è definita in questo protocollo come presenza di

     • O ≤3 linfonodi extraepatici maligni (diametro dell'asse corto ≥3 cm)
     • OPPURE lesioni metastatiche in un organo diverso dal fegato (se è presente una sola lesione il diametro DEVE essere < 3 cm; se fino a 3 lesioni in un organo ciascuna lesione DEVE essere ≤ 1 cm).
     • La presenza di metastasi peritoneali o cerebrali esclude i pazienti dalla partecipazione allo studio (vedere criterio di esclusione n. 4)
   • Il tessuto tumorale (blocco o almeno 4 vetrini) è disponibile per la ricerca traslazionale.

4. I pazienti con precedente chemioterapia possono essere arruolati se UNO dei seguenti criteri è soddisfatto:

   • Capecitabina o gemcitabina+cisplatino nel setting adiuvante
   • Malattia progressiva con esperienza in terapia con gemcitabina + cisplatino in ambito avanzato
   • Malattia stabile dopo 3 mesi di trattamento con gemcitabina+cisplatino

5. È stato considerato candidato per la terapia SIRT Y-90 standard per decisione dello sperimentatore e previa consultazione con il comitato dei tumori se disponibile presso il sito e non mostra controindicazioni contro la SIRT.

   Le controindicazioni contro SIRT sarebbero

   • carico tumorale epatico > 50%
   • qualsiasi deposizione gastrointestinale che non può essere corretta mediante tecniche angiografiche
   • bilirubina sierica irreversibilmente elevata
   • insufficienza renale
   • aumento della frazione di shunt polmonare in grado di erogare > 16,5 mCi ai polmoni
   • ulcerazione gastrointestinale
   • disfunzione epatica
   • complicanze biliari
   • ipertensione portale
   • danno vascolare e linfopenia.
6. Performance status (PS) ≤ 1 (scala ECOG).
7. Peso corporeo >30 kg
8. Almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1.
9. Midollo osseo e funzionalità renale adeguati
10. Funzionalità epatica adeguata (con stenting per qualsiasi ostruzione, se necessario)
11. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.
12. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
13. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le visite ospedaliere per il trattamento e le visite di follow-up programmate e gli esami.
14. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

15. Se il paziente ha una concomitante infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), soddisfa i seguenti criteri:

    • I pazienti con infezione da HBV o HCV devono essere monitorati per i livelli virali durante la partecipazione allo studio.
    • I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B rilevabile (HBsAg) o HBV DNA rilevabile devono avere HBV DNA < 100 UI/ml e devono essere gestiti secondo le linee guida terapeutiche locali.

I soggetti con epatite B controllati (trattati) saranno ammessi se hanno iniziato il trattamento al più tardi al momento dell'arruolamento nello studio e il trattamento è continuato durante la partecipazione allo studio e per ≥ 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio.

- I pazienti con HCV con BTC avanzato per lo più non sono trattati per la loro infezione da HCV. Tuttavia, i pazienti trattati per HCV sono considerati idonei per l'inclusione se la terapia antivirale è stata completata ≥ 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
2. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Immunoterapia precedente o uso di altri agenti sperimentali, compreso il trattamento precedente con un recettore-1 anti-morte programmata (PD-1), ligando-1 anti-morte programmata-1 (PD-L1), anti-PD-L2 o anti- anticorpo antigene-4 (anti-CTLA-4) associato ai linfociti T citotossici, vaccini contro il cancro terapeutici.
4. Presenza di carcinomatosi peritoneale o metastasi cerebrali.
5. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
6. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante della terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
7. - Precedente trattamento radioterapico prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio.
8. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante. Nota: chirurgia locale non maggiore per intento palliativo (ad es. chirurgia di lesioni isolate, drenaggio biliare percutaneo o stenting biliare) è accettabile.
9. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse le malattie infiammatorie intestinali [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], celiachia, lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite].
10. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, condizioni gastrointestinali gravi attive, non controllate associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
11. Storia di polmonite non infettiva che richiede steroidi o pazienti con polmonite di grado ≥ 2.

12. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
13. Storia di carcinomatosi leptomeningea
14. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una TC/MRI del cervello prima dell'ingresso nello studio.
15. Storia di immunodeficienza primaria attiva
16. Storia del trapianto di organi allogenici.
17. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi) o co-infezione attiva da epatite B/epatite C .
18. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab.
19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.
20. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli IMP o a uno qualsiasi dei componenti del prodotto.
21. Qualsiasi condizione medica coesistente che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente allo studio.
22. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.
23. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].
24. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima somministrazione di uno qualsiasi degli IMP e senza necessità di ricevere alcun vaccino vivo attenuato durante la conduzione dello studio e fino a 30 giorni dopo la fine del trattamento con Durvalumab o 90 giorni dopo la fine del trattamento con Tremelimumab rispettivamente .