Immunoterapia w połączeniu z terapią Y-90 SIRT w zaawansowanym stadium raka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (BTC)

Kryteria przyjęcia:

1. W pełni świadoma pisemna zgoda i wymagane lokalnie upoważnienie (Unia Europejska [UE]: Ogólne rozporządzenie o ochronie danych (RODO)) uzyskane od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Wiek ≥ 18 lat.

3. Udokumentowane histologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego lub ograniczonego przerzutowego BTC wewnątrzwątrobowego, którego nie można leczyć (resekcja lub ablacja guza), określone jako

   • Guz jest ograniczony do wątroby lub

   • W przypadku obecności zmian pozawątrobowych przerzuty muszą być stabilne ORAZ mieć ograniczony zasięg* ORAZ pacjent musi odnieść potencjalną korzyść z udziału w badaniu w porównaniu ze standardową terapią systemową zgodnie z oceną miejscowej rady onkologicznej.

     *Ograniczony zasięg jest zdefiniowany w niniejszym protokole jako obecność

     • DOWOLNIE ≤3 złośliwe pozawątrobowe węzły chłonne (średnica osi krótkiej ≥3 cm)
     • LUB zmiany przerzutowe w jednym narządzie innym niż wątroba (jeśli występuje tylko pojedyncza zmiana, średnica MUSI wynosić < 3 cm; jeśli w jednym narządzie występują do 3 zmian, każda zmiana MUSI być ≤ 1 cm).
     • Obecność przerzutów do otrzewnej lub mózgu wyklucza pacjentów z udziału w badaniu (patrz kryterium wykluczenia nr 4)
   • Tkanka guza (blok lub co najmniej 4 szkiełka) jest dostępna do badań translacyjnych.

4. Pacjenci po wcześniejszej chemioterapii mogą zostać włączeni, jeśli spełnione jest JEDNO z poniższych kryteriów:

   • Kapecytabina lub gemcytabina+cisplatyna w leczeniu uzupełniającym
   • Doświadczona postępująca choroba w leczeniu gemcytabiną + cisplatyną w zaawansowanym stadium
   • Stabilizacja choroby po 3 miesiącach leczenia gemcytabiną + cisplatyną

5. Został uznany za kandydata do standardowej terapii Y-90 SIRT na podstawie decyzji badacza i po uprzedniej konsultacji z radą ds. guzów, jeśli jest dostępny w ośrodku i nie wykazuje przeciwwskazań do SIRT.

   Przeciwwskazaniami do SIRT byłyby

   • obciążenie nowotworem wątroby > 50%
   • wszelkie złogi w przewodzie pokarmowym, których nie można skorygować technikami angiograficznymi
   • nieodwracalnie podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy
   • niewydolność nerek
   • zwiększona frakcja przecieku płucnego będąca w stanie dostarczyć > 16,5 mCi do płuc
   • owrzodzenie przewodu pokarmowego
   • dysfunkcja wątroby
   • powikłania żółciowe
   • nadciśnienie wrotne
   • uszkodzenie naczyń i limfopenia.
6. Stan sprawności (PS) ≤ 1 (skala ECOG).
7. Masa ciała >30 kg
8. Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
9. Odpowiedni szpik kostny i czynność nerek
10. Odpowiednia czynność wątroby (w razie potrzeby ze stentowaniem w przypadku niedrożności)
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.
12. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej.
13. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym wizyty w szpitalu w celu leczenia oraz zaplanowane wizyty kontrolne i badania.
14. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.

15. Jeśli pacjent ma współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), spełnia następujące kryteria:

    • Pacjenci z zakażeniem HBV lub HCV powinni być monitorowani pod kątem poziomu wirusa podczas udziału w badaniu.
    • Pacjenci z wykrywalnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wykrywalnym DNA HBV powinni mieć DNA HBV < 100 j.m./ml i powinni być leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Kontrolowani (leczeni) pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zostaną dopuszczeni, jeśli rozpoczęli leczenie najpóźniej w momencie włączenia do badania, a leczenie jest kontynuowane podczas udziału w badaniu i przez ≥ 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.

- Pacjenci HCV z zaawansowaną postacią BTC w większości nie są leczeni z powodu zakażenia HCV. Jednak pacjentów leczonych z powodu HCV uważa się za odpowiednich do włączenia, jeśli terapia przeciwwirusowa została zakończona ≥ 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
2. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Wcześniejsza immunoterapia lub stosowanie innych badanych leków, w tym wcześniejsze leczenie receptorem-1 anty-programowanej śmierci (PD-1), ligandem-1 anty-programowanej śmierci-1 (PD-L1), anty-PD-L2 lub -cytotoksyczne przeciwciało antygen-4 związane z limfocytami T (anty-CTLA-4), terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe.
4. Obecność raka otrzewnej lub przerzutów do mózgu.
5. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
6. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt badany (IP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne.
7. Wcześniejsza radioterapia przed podaniem pierwszej dawki jakiegokolwiek badanego leku.
8. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania; pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji. Uwaga: Miejscowy, inny niż poważny zabieg chirurgiczny z zamiarem paliatywnym (np. operacja izolowanych zmian, przezskórny drenaż dróg żółciowych lub stentowanie dróg żółciowych) jest dopuszczalne.
9. Czynne lub udokumentowane wcześniej choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym nieswoiste zapalenie jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], celiakia, toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka].
10. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, poważne czynne, niekontrolowane choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
11. Niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie wymagające stosowania steroidów lub pacjenci z zapaleniem płuc stopnia ≥ 2.

12. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥ 5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
13. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
14. Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć wykonane CT/MRI mózgu przed włączeniem do badania.
15. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
16. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
17. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2) lub aktywne współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i zapaleniem wątroby typu C .
18. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu.
20. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z IMP lub którykolwiek ze składników produktu.
21. Wszelkie współistniejące schorzenia, które w ocenie badacza znacznie zwiększą ryzyko związane z udziałem pacjenta w badaniu.
22. Pacjent, który został osadzony w zakładzie karnym lub umieszczony w przymusowym zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 rano
23. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą sformułować racjonalnego zamiaru w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
24. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem któregokolwiek z IMP i bez konieczności otrzymywania jakichkolwiek żywych atenuowanych szczepionek podczas prowadzenia badania i odpowiednio do 30 dni po zakończeniu leczenia durwalumabem lub 90 dni po zakończeniu leczenia tremelimumabem .