Иммунотерапия в сочетании с терапией Y-90 SIRT при запущенной стадии рака внутрипеченочных желчных путей (BTC)

Критерии включения:

1. Полностью информированное письменное согласие и разрешение, требуемое на местном уровне (Европейский Союз [ЕС]: Общее положение о конфиденциальности данных (GDPR)), полученное от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст ≥ 18 лет.

3. Гистологически подтвержденный диагноз местно-распространенного ИЛИ ограниченного метаразмерного внутрипеченочного BTC, не поддающийся радикальному лечению (резекция опухоли или абляция), указанный как

   • Опухоль ограничена печенью или

   • В случае наличия внепеченочных поражений метастазы должны быть стабильными И иметь ограниченную протяженность*, И пациент должен иметь потенциальную пользу от участия в исследовании по сравнению со стандартной системной терапией согласно оценке местной онкологической комиссии.

     *Ограниченная степень определяется в данном протоколе как наличие

     • ЛИБО ≤3 злокачественных внепеченочных лимфатических узла (диаметр по короткой оси ≥3 см)
     • ИЛИ метастатические поражения в одном органе, кроме печени (при наличии только одного поражения диаметр ДОЛЖЕН быть < 3 см; при наличии до 3 поражений в одном органе каждое поражение ДОЛЖНО быть ≤ 1 см).
     • Наличие метастазов в брюшную полость или головной мозг исключает пациентов из участия в исследовании (см. критерий исключения № 4).
   • Опухолевая ткань (блок или не менее 4 слайдов) доступна для трансляционного исследования.

4. Пациенты с предшествующей химиотерапией могут быть зачислены, если выполняется ОДИН из следующих критериев:

   • Капецитабин или гемцитабин+цисплатин в качестве адъювантной терапии
   • Опытное прогрессирующее заболевание при терапии гемцитабином + цисплатином в запущенных условиях
   • Стабильное заболевание через 3 месяца лечения гемцитабином + цисплатином

5. Был признан кандидатом на стандартную терапию Y-90 SIRT по решению исследователя и после предварительной консультации с комиссией по опухолям, если таковая имеется в учреждении, и не имеет противопоказаний к SIRT.

   Противопоказаниями к SIRT будут

   • опухолевая нагрузка печени > 50%
   • любое желудочно-кишечное отложение, которое не может быть исправлено с помощью ангиографических методов
   • необратимо повышенный билирубин сыворотки
   • почечная недостаточность
   • повышенная фракция легочного шунта, способная доставлять в легкие> 16,5 мКи
   • язва желудочно-кишечного тракта
   • печеночная дисфункция
   • билиарные осложнения
   • портальная гипертензия
   • поражение сосудов и лимфопения.
6. Состояние работоспособности (PS) ≤ 1 (шкала ECOG).
7. Масса тела >30 кг
8. По крайней мере, одно измеримое место заболевания, как определено критериями RECIST 1.1.
9. Адекватная функция костного мозга и почек
10. Адекватная функция печени (со стентированием при любой обструкции, если требуется)
11. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 7 дней до начала исследования.
12. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.
13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая посещения больницы для лечения и запланированные последующие визиты и обследования.
14. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.

15. Если у пациента есть сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV), он соответствует следующим критериям:

    • У пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС следует контролировать уровень вируса во время участия в исследовании.
    • Пациенты с обнаруживаемым поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или обнаруживаемой ДНК ВГВ должны иметь ДНК ВГВ < 100 МЕ/мл и должны лечиться в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Субъекты с контролируемым (леченным) гепатитом В будут допущены к участию, если они начали лечение в момент включения в исследование не позднее, чем позднее, и лечение будет продолжено во время участия в исследовании и в течение ≥ 6 месяцев после окончания лечения в исследовании.

- Больные ВГС с поздней стадией BTC в большинстве случаев не лечатся от ВГС-инфекции. Однако пациенты, получавшие лечение от ВГС, считаются подходящими для включения, если противовирусная терапия была завершена за ≥ 30 дней до первого введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
2. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата.
3. Предшествующая иммунотерапия или использование других исследуемых агентов, включая предшествующее лечение рецептором запрограммированной смерти-1 (PD-1), лигандом-1 против запрограммированной смерти-1 (PD-L1), анти-PD-L2 или анти- -антитела к антигену-4, ассоциированному с цитотоксическими Т-лимфоцитами (анти-CTLA-4), терапевтические противораковые вакцины.
4. Наличие перитонеального карциноматоза или метастазов в головной мозг.
5. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥ 2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
6. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
7. Предварительное лечение лучевой терапией до первой дозы любого исследуемого препарата.
8. Серьезная операция (по определению исследователя) в течение 4 недель до включения в исследование; пациенты должны были оправиться от последствий любой крупной операции. Примечание: Местная небольшая операция для паллиативных целей (например, хирургия изолированных поражений, чрескожное билиарное дренирование или билиарное стентирование) допустима.
9. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], глютеновая болезнь, системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит].
10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, серьезные активные, неконтролируемые желудочно-кишечные состояния, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
11. История неинфекционного пневмонита, требующего стероидов, или пациентов с пневмонитом ≥ 2 степени.

12. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
13. История лептоменингеального карциноматоза
14. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти КТ/МРТ головного мозга до включения в исследование.
15. История активного первичного иммунодефицита
16. История аллогенной трансплантации органов.
17. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2), или активная коинфекция гепатита В/гепатита С .
18. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба.
19. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 180 дней после последней дозы дурвалумаба.
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из ИЛП или любому из компонентов продукта.
21. Любое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием пациента в исследовании.
22. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.
23. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 3а АМГ].
24. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первого введения любого из ИЛП и без необходимости введения каких-либо живых аттенуированных вакцин во время проведения исследования и в течение 30 дней после окончания лечения дурвалумабом или 90 дней после окончания лечения тремелимумабом соответственно. .