Blocage du point de contrôle GVAX Plus dans le neuroblastome

Critère d'intégration:

• Critères d'éligibilité pour la collecte de cellules de neuroblastome et la fabrication de vaccins

  • Patients atteints d'un neuroblastome histologiquement confirmé, qui répondent aux critères d'affectation au groupe à haut risque du Children's Oncology Group (COG)
  • Statut de performance Lansky/Karnofsky ≥50% (voir Annexe A)
  • Les participants doivent avoir une indication clinique pour la résection chirurgicale de leur neuroblastome et subir une résection au Boston Children's Hospital
  • Capacité à comprendre et/ou volonté de leur parent ou représentant légalement autorisé à signer un document écrit de consentement éclairé.

• Critères d'éligibilité pour commencer à recevoir le traitement de l'étude avec le vaccin antitumoral autologue sécrétant du GM-CSF irradié, le nivolumab et l'ipilimumab

  • Neuroblastome à haut risque confirmé histologiquement selon les critères d'attribution du COG
  • Maladie résiduelle à la fin du traitement standard ou neuroblastome en rechute dans n'importe quel état pathologique (y compris la RC) selon des critères cliniques (la confirmation histologique de la rechute ou de la maladie résiduelle n'est pas requise).
  • Âge > 1 an
  • Statut de performance Lansky/Karnofsky ≥50% (voir Annexe A)

  • Traitement antérieur - Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription

    • Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive
    • Thérapie biologique à petites molécules : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique.
    • Anticorps monoclonaux ≥ 7 jours ou 3 demi-vies, selon la plus longue mais pas plus de 30 jours (avec récupération de toute toxicité associée)
    • Irradiation par faisceau externe : ≥ 14 jours après la radiothérapie à petit port, ≥ 12 semaines après la radiothérapie à grand port (≥ 50 % de l'espace médullaire), y compris l'irradiation corporelle totale, la radiothérapie craniospinale, l'abdomen entier et l'irradiation pulmonaire entière
    • 131I- Thérapie MIBG ≥ 6 semaines
    • Perfusion de cellules souches autologues après un traitement myéloablatif ≥ 6 semaines
    • Tout autre agent expérimental ≥ 14 jours

• Exigences fonctionnelles des organes

  • Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

    • NAN >/= 500/µL
    • Hgb > 8 (ne peut pas être transfusé)
    • Numération plaquettaire ≥ 30 000 (ne peut pas être transfusé)

  • Fonction hépatique :

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale pour l'âge
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (135 U/L) Aux fins de cette étude, la LSN pour l'ALT est de 45 U/L

  • Fonction rénale, une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :

    • Créatinine sérique maximale (mg/dL)

      • Âge 1 à <2 ans Homme : 0,6 Femme : 0,6
      • Âge 2 à < 6 ans Homme : 0,8 Femme 0,8
      • Âge 6 à < 10 ans Homme : 1 Femme : 1
      • Âge 10 à < 13 ans Homme : 1,2 Femme : 1,2
      • Âge 13 à < 16 ans Homme : 1,5 Femme : 1,4
      • Âge ≥ 16 ans Homme : 1,7 Femme : 1,4
    • OU Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs aux valeurs maximales autorisées d'âge/sexe ci-dessus

  • Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

    • Aucun signe de dyspnée au repos
    • Pas d'intolérance à l'effort due à une insuffisance pulmonaire
    • Oxymétrie de pouls > 92 % en respirant l'air ambiant

  • Fonction pancréatique adéquate définie comme

    • Lipase sérique </= LSN au départ.
  • Non Toxicité non hématologique de grade ≥ 2
  • Nombre absolu d'éosinophiles ≤ 5000/ul
  • Test de grossesse B-HCG négatif chez les femmes en âge de procréer. Doit être tiré ou répété dans les 24 heures précédant l'administration initiale des médicaments à l'étude
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) recevant nivolumab accepteront d'adhérer à la contraception pendant une période de 5 mois après la dernière dose de nivolumab. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP accepteront d'adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose de nivolumab.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Pas de corticothérapie systémique, autre qu'un traitement substitutif de l'insuffisance surrénalienne ou une prémédication transfusionnelle. Les participants qui reçoivent ou ont reçu un traitement par stéroïdes lympholytiques (>= 40 mg/m2 d'équivalent prednisone) dans les 4 semaines suivant la première administration prévue du vaccin sont exclus, car on s'attend à ce que le traitement par stéroïdes à forte dose limite considérablement la capacité du système immunitaire à répondre à Vaccination GVAX.
• Participants présentant des métastases cérébrales parenchymateuses connues.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au GM-CSF ou au DMSO.
• Participants atteints de toute forme d'immunodéficience primaire.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le GVAX est un produit biologique expérimental pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par GVAX, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par GVAX
• Maladie intercurrente non contrôlée ou trouble médical grave non contrôlé, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque et/ou des troubles prononcés du système de conduction électrique du cœur ou une maladie psychiatrique/situations sociales cela limiterait le respect des exigences en matière d'études.
• Les participants séropositifs connus sous thérapie antirétrovirale combinée ne sont pas éligibles car l'effet de la vaccination GVAX sur l'évolution de la maladie est inconnu et parce que la maladie sous-jacente devrait limiter la capacité du système immunitaire à répondre à la vaccination GVAX.
• Infection active connue cliniquement pertinente, y compris l'hépatite B ou C active ou toute autre maladie concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'inscription à cette étude

• Antécédents d'une tumeur maligne autre que le neuroblastome à l'exception des circonstances suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents de malignité qui ont été traités de manière adéquate et sans maladie depuis au moins 2 ans ne sont pas exclus.
  • Les patients atteints de cancers non invasifs actifs traités de manière adéquate (tels que le cancer de la peau non mélanomeux ou les cancers in situ de la vessie, du col de l'utérus et du sein) ne sont pas exclus.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti PD L2 ou anti-CTLA4 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par ex. OX 40, CD137).
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 12 derniers mois, ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu sont des exceptions. L'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes n'est pas exclue. Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les diagnostics auto-immuns non répertoriés doivent être approuvés par le responsable du protocole.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.