Блокада контрольной точки GVAX Plus при нейробластоме

Критерии включения:

• Критерии приемлемости для сбора клеток нейробластомы и производства вакцин

  • Пациенты с гистологически подтвержденной нейробластомой, которые соответствуют критериям отнесения группы высокого риска детской онкологической группы (COG) к группе высокого риска
  • Статус Лански/Карнофски ≥50% (см. Приложение A)
  • Участники должны иметь клинические показания для хирургической резекции нейробластомы и пройти резекцию в Бостонской детской больнице.
  • Способность понять и/или готовность их родителей или законных представителей подписать письменный документ об информированном согласии.

• Критерии приемлемости для начала получения исследуемого лечения облученной GM-CSF секретирующей аутологичной противоопухолевой вакциной, ниволумабом и ипилимумабом

  • Гистологически подтвержденная нейробластома высокого риска на основании критериев назначения COG
  • Остаточное заболевание в конце стандартной терапии или рецидив нейробластомы при любом болезненном состоянии (включая CR) по клиническим критериям (гистологического подтверждения рецидива или остаточного заболевания не требуется).
  • Возраст > 1 года
  • Статус Лански/Карнофски ≥50% (см. Приложение A)

  • Предыдущая терапия - пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до зачисления.

    • Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после последней дозы миелосупрессивной химиотерапии.
    • Низкомолекулярная биологическая терапия: не менее 7 дней после последней дозы биологического агента.
    • Моноклональные антитела ≥ 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, но не более 30 дней (с восстановлением любой связанной токсичности)
    • Внешнее лучевое облучение: ≥ 14 дней после XRT малого порта, ≥ 12 недель после облучения большого порта (≥ 50% пространства костного мозга), включая облучение всего тела, краниоспинальное облучение, облучение всей брюшной полости и всего легкого
    • Терапия 131I- MIBG ≥ 6 недель
    • Инфузия аутологичных стволовых клеток после миелоаблативной терапии ≥ 6 недель
    • Любые другие исследуемые агенты ≥ 14 дней

• Требования к функциям органов

  • Адекватная функция костного мозга определяется как:

    • ANC >/= 500/мкл
    • Hgb >8 (переливание нельзя)
    • Количество тромбоцитов ≥30 000 (можно не переливать)

  • Функция печени:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница возрастной нормы
    • АЛТ (SGPT) ≤ 3 x верхняя граница нормы (135 ЕД/л) Для целей данного исследования ВГН для АЛТ составляет 45 ЕД/л.

  • Функция почек, креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

    • Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл)

      • Возраст от 1 до <2 лет Мужчины: 0,6 Женщины: 0,6
      • Возраст от 2 до < 6 лет Мужчины: 0,8 Женский 0,8
      • Возраст от 6 до < 10 лет Мужчины: 1 Женщины: 1
      • Возраст от 10 до < 13 лет Мужчины: 1,2 Женщины: 1,2
      • Возраст от 13 до < 16 лет Мужчины: 1,5 Женщины: 1,4
      • Возраст ≥ 16 лет Мужчины: 1,7 Женщины: 1,4
    • ИЛИ Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше указанных выше максимально допустимых значений по возрасту/полу

  • Адекватная функция легких определяется как:

    • Отсутствие признаков одышки в покое
    • Нет непереносимости физической нагрузки из-за легочной недостаточности
    • Пульсоксиметрия > 92% при дыхании комнатным воздухом

  • Адекватная функция поджелудочной железы определяется как

    • Липаза сыворотки </= ВГН на исходном уровне.
  • Нет негематологической токсичности ≥ 2 степени
  • Абсолютное количество эозинофилов ≤ 5000/мкл
  • Отрицательный тест на беременность B-HCG у женщин детородного возраста. Должен быть взят или повторен в течение 24 часов до первоначального введения исследуемых препаратов.
  • Женщины детородного возраста (WOCBP), получающие ниволумаб, соглашаются соблюдать меры контрацепции в течение 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба. Мужчины, получающие ниволумаб и ведущие половую жизнь с WOCBP, согласятся соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.

Критерий исключения:

• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Никакой системной кортикостероидной терапии, кроме заместительной терапии надпочечниковой недостаточности или премедикации при переливании крови. Исключаются участники, которые получают или получали терапию лимфолитическими стероидами (>=40 мг/м2 эквивалента преднизолона) в течение 4 недель после первого предполагаемого введения вакцины, поскольку ожидается, что терапия высокими дозами стероидов значительно ограничит способность иммунной системы реагировать на Вакцинация GVAX.
• Участники с известными паренхиматозными метастазами в головной мозг.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ГМ-КСФ или ДМСО.
• Участники с любой формой первичного иммунодефицита.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку GVAX является экспериментальным биологическим препаратом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери с помощью GVAX, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится с помощью GVAX.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или серьезное неконтролируемое медицинское расстройство, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию и/или выраженные нарушения электропроводящей системы сердца или психические заболевания/социальные ситуации это ограничило бы соблюдение требований исследования.
• Известные ВИЧ-позитивные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются, поскольку неизвестно влияние вакцинации против GVAX на течение заболевания и поскольку предполагается, что основное заболевание ограничивает способность иммунной системы реагировать на вакцинацию против GVAX.
• Клинически значимая известная активная инфекция, включая активный гепатит B или C, или любое другое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, делает субъекта неприемлемым для включения в данное исследование.

• Злокачественное новообразование, отличное от нейробластомы, в анамнезе, за исключением следующих обстоятельств:

  • Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые получали адекватное лечение и не имели признаков заболевания в течение как минимум 2 лет, не исключаются.
  • Не исключаются пациенты с адекватно леченными активными неинвазивными видами рака (такими как немеланоматозный рак кожи или рак мочевого пузыря in situ, рак шейки матки и рак молочной железы).
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD L2 или анти-CTLA4 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, ОХ 40, CD137).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 12 месяцев, или документально подтвержденное клиническое тяжелое аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией являются исключением. Не исключено периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Аутоиммунные диагнозы, не указанные в списке, должны быть одобрены руководителем протокола.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.