神经母细胞瘤中的 GVAX Plus 检查点阻断

纳入标准：

• 神经母细胞瘤细胞采集和疫苗生产的资格标准

  • 符合儿童肿瘤学组 (COG) 高危组分配标准的经组织学证实的神经母细胞瘤患者
  • Lansky/Karnofsky 性能状态 ≥50%（见附录 A）
  • 参与者必须具有手术切除神经母细胞瘤的临床指征，并在波士顿儿童医院接受切除术
  • 能够理解和/或他们的父母或合法授权代表愿意签署书面知情同意书。

• 开始接受经照射的 GM-CSF 分泌性自体肿瘤疫苗、nivolumab 和 ipilimumab 研究治疗的资格标准

  • 基于 COG 分配标准的组织学证实的高危神经母细胞瘤
  • 标准治疗结束时的残留病灶或根据临床标准处于任何疾病状态（包括 CR）的复发性神经母细胞瘤（不需要对复发或残留病灶进行组织学确认）。
  • 年龄 > 1 岁
  • Lansky/Karnofsky 性能状态 ≥50%（见附录 A）

  • 既往治疗——患者必须已从所有既往抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复，并且必须在入组前达到以下既往抗癌定向治疗的最短持续时间

    • 骨髓抑制化疗：在最后一剂骨髓抑制化疗后至少 21 天
    • 小分子生物疗法：最后一次生物制剂给药后至少 7 天。
    • 单克隆抗体≥ 7 天或 3 个半衰期，以较长者为准，但不超过 30 天（任何相关毒性均已恢复）
    • 外照射：小孔 XRT 后 ≥ 14 天，大孔放射（≥ 50% 的骨髓空间）后 ≥ 12 周，包括全身照射、颅脊髓放射、全腹部和全肺放射
    • 131I-MIBG 治疗≥6 周
    • 清髓治疗后自体干细胞输注 ≥ 6 周
    • 任何其他研究药物 ≥ 14 天

• 器官功能要求

  • 足够的骨髓功能定义为：

    • 主动降噪 >/= 500/µL
    • Hgb >8（可能无法输血）
    • 血小板计数≥30,000（可能无法输血）

  • 肝功能：

    • 总胆红素≤ 1.5 x 年龄正常上限
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x 正常上限 (135 U/L) 就本研究而言，ALT 的 ULN 为 45 U/L

  • 肾功能，基于年龄/性别的血清肌酐如下：

    • 最大血清肌酐 (mg/dL)

      • 1 至 <2 岁男性：0.6 女性：0.6
      • 2 至 < 6 岁男性：0.8 女 0.8
      • 年龄 6 至 < 10 岁 男性：1 女性：1
      • 年龄 10 至 < 13 岁 男性：1.2 女性：1.2
      • 年龄 13 至 < 16 岁男性：1.5 女性：1.4
      • 年龄≥16岁男性：1.7女性：1.4
    • 或 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2 肌酐水平高于上述年龄/性别最大允许值的参与者

  • 足够的肺功能定义为：

    • 没有休息时呼吸困难的证据
    • 无因肺功能不全导致的运动不耐受
    • 呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度 > 92%

  • 足够的胰腺功能定义为

    • 基线时的血清脂肪酶 </= ULN。
  • 无 ≥ 2 级非血液学毒性
  • 嗜酸性粒细胞绝对计数≤5000/ul
  • 育龄女性 B-HCG 妊娠试验阴性。 必须在首次给予研究药物前 24 小时内抽取或重复抽取
  • 接受纳武单抗治疗的育龄妇女 (WOCBP) 将同意在最后一次纳武单抗给药后的 5 个月内坚持避孕。 接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将同意在最后一剂 nivolumab 后的 7 个月内坚持避孕。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 除了肾上腺功能不全的替代疗法或输血术前用药外，没有全身性皮质类固醇疗法。 在首次预期疫苗接种后 4 周内接受或已经接受淋巴溶解类固醇（>=40mg/m2 泼尼松当量）治疗的参与者被排除在外，因为高剂量类固醇治疗预计会显着限制免疫系统对GVAX疫苗接种。
• 已知脑实质转移的参与者。
• 归因于与 GM-CSF 或 DMSO 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 患有任何形式的原发性免疫缺陷的参与者。
• 怀孕的女性被排除在本研究之外，因为 GVAX 是一种研究性生物制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 GVAX 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 GVAX 治疗，则应停止母乳喂养
• 不受控制的并发疾病或严重的不受控制的医疗障碍，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常和/或心脏电传导系统明显紊乱或精神疾病/社交情况这将限制对研究要求的遵守。
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的已知 HIV 阳性参与者不符合资格，因为 GVAX 疫苗接种对病程的影响未知，而且潜在疾病预计会限制免疫系统对 GVAX 疫苗接种的反应能力。
• 临床相关的已知活动性感染，包括活动性乙型或丙型肝炎或研究者判断会使受试者不适合参加本研究的任何其他并发疾病

• 神经母细胞瘤以外的恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 不排除有恶性肿瘤病史且已接受充分治疗且至少 2 年无病的患者。
  • 患有经过充分治疗的活动性非浸润性癌症（例如非黑素瘤性皮肤癌或原位膀胱癌、宫颈癌和乳腺癌）的患者不被排除在外。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD L2 或抗 CTLA4 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 牛 40，CD137）。
• 在过去 12 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病，或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者是例外。 不排除间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。 未列出的自身免疫诊断必须由协议主席批准。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。