GVAX Plus Checkpoint Blokade i Neuroblastom

Inklusionskriterier:

• Berettigelseskriterier for neuroblastomcelleindsamling og vaccinefremstilling

  • Patienter med histologisk bekræftet neuroblastom, som opfylder kriterierne for børneonkologisk gruppe (COG) højrisikogruppetildeling
  • Lansky/Karnofsky præstationsstatus ≥50 % (se appendiks A)
  • Deltagerne skal have klinisk indikation for kirurgisk resektion af deres neuroblastom og gennemgå resektion på Boston Children's Hospital
  • Evne til at forstå og/eller deres forælders eller juridisk autoriserede repræsentants vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

• Berettigelseskriterier for at begynde at modtage undersøgelsesbehandling med bestrålet GM-CSF-udskillende autolog tumorvaccine, nivolumab og ipilimumab

  • Histologisk bekræftet højrisiko neuroblastom baseret på COG-tildelingskriterier
  • Resterende sygdom ved afslutningen af ​​standardterapi eller recidiverende neuroblastom i enhver sygdomstilstand (inklusive CR) efter kliniske kriterier (histologisk bekræftelse af tilbagefald eller resterende sygdom er ikke påkrævet).
  • Alder > 1 år
  • Lansky/Karnofsky præstationsstatus ≥50 % (se appendiks A)

  • Forudgående terapi - Patienterne skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimale varighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før indskrivning

    • Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi
    • Biologisk behandling med små molekyler: Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel.
    • Monoklonale antistoffer ≥ 7 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længere, men ikke længere end 30 dage (med genvinding af eventuelle associerede toksiciteter)
    • Ekstern strålebestråling: ≥ 14 dage efter small port XRT, ≥ 12 uger efter stor port stråling (≥ 50 % af marvrummet) inklusive total kropsbestråling, kraniospinal stråling, hel abdomen og hel lungestråling
    • 131I-MIBG-behandling ≥ 6 uger
    • Autolog stamcelleinfusion efter myeloablativ behandling ≥ 6 uger
    • Eventuelle andre forsøgsmidler ≥ 14 dage

• Krav til organfunktion

  • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

    • ANC >/= 500/µL
    • Hgb >8 (må ikke transfunderes)
    • Blodpladetal ≥30.000 (må ikke transfunderes)

  • Leverfunktion:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse for alder
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrænse (135 U/L) Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT 45 U/L

  • Nyrefunktion, et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

    • Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

      • Alder 1 til <2 år Mand: 0,6 Kvinde: 0,6
      • Alder 2 til < 6 år Mand:0,8 Kvinde 0,8
      • Alder 6 til < 10 år Mand:1 Kvinde: 1
      • Alder 10 til < 13 år Mand: 1,2 Kvinde: 1,2
      • Alder 13 til < 16 år Mand: 1,5 Kvinde: 1,4
      • Alder ≥ 16 år Mand: 1,7 Kvinde: 1,4
    • ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer, der er højere end ovenstående maksimalt tilladte alders-/kønsværdier

  • Tilstrækkelig lungefunktion Defineret som:

    • Ingen tegn på dyspnø i hvile
    • Ingen træningsintolerance på grund af lungeinsufficiens
    • Pulsoximetri > 92 % ved indånding af rumluft

  • Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion defineret som

    • Serumlipase </= ULN ved baseline.
  • Nej ≥ Grad 2 ikke-hæmatologisk toksicitet
  • Absolut eosinofiltal ≤ 5000/ul
  • Negativ B-HCG graviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder. Skal trækkes eller gentages inden for 24 timer før indledende administration af undersøgelseslægemidler
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der får nivolumab, vil være enige om at følge prævention i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil acceptere prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Ingen systemisk kortikosteroidbehandling, bortset fra erstatningsterapi for binyrebarkinsufficiens eller transfusionspræmedicinering. Deltagere, der modtager eller har modtaget lymfolytisk steroidbehandling (>=40mg/m2 prednisonækvivalent) inden for 4 uger efter den første forventede vaccineadministration, er udelukket, fordi højdosis steroidbehandling forventes at begrænse immunsystemets evne til at reagere betydeligt på GVAX-vaccination.
• Deltagere med kendte parenkymale hjernemetastaser.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som GM-CSF eller DMSO.
• Deltagere med enhver form for primær immundefekt.
• Kvinder, der er gravide, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi GVAX er et biologisk forsøgsstof med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med GVAX, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med GVAX
• Ukontrolleret interkurrent sygdom eller alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi og/eller udtalte forstyrrelser i hjertets elektriske ledningssystem eller psykiatriske sygdomme/sociale situationer hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Kendte HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede, fordi effekten af ​​GVAX-vaccination på sygdomsforløbet er ukendt, og fordi den underliggende sygdom forventes at begrænse immunsystemets evne til at reagere på GVAX-vaccination.
• Klinisk relevant kendt aktiv infektion, herunder aktiv hepatitis B eller C eller enhver anden samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre forsøgspersonen uegnet til optagelse i denne undersøgelse

• Anamnese med en anden malignitet end neuroblastom med undtagelse af følgende omstændigheder:

  • Patienter med en anamnese med malignitet, som er blevet tilstrækkeligt behandlet og har været sygdomsfri i mindst 2 år, er ikke udelukket.
  • Patienter med tilstrækkeligt behandlede aktive non-invasive kræftformer (såsom ikke-melanomatøs hudkræft eller in-situ blære-, livmoderhals- og brystkræft) er ikke udelukket.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD L2- eller anti-CTLA4-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. OX 40, CD137).
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 12 måneder, eller en dokumenteret historie med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen er undtagelser. Intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner er ikke udelukket. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Autoimmune diagnoser, der ikke er anført, skal godkendes af protokolformanden.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.