Bloqueio de Ponto de Verificação GVAX Plus em Neuroblastoma

Critério de inclusão:

• Critérios de elegibilidade para coleta de células de neuroblastoma e fabricação de vacinas

  • Pacientes com neuroblastoma confirmado histologicamente, que atendem aos critérios de atribuição de grupo de alto risco do Children's Oncology Group (COG)
  • Status de desempenho de Lansky/Karnofsky ≥50% (consulte o Apêndice A)
  • Os participantes devem ter indicação clínica para ressecção cirúrgica de seu neuroblastoma e serem submetidos à ressecção no Boston Children's Hospital
  • Capacidade de compreensão e/ou disposição de seus pais ou representante legalmente autorizado para assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Critérios de elegibilidade para começar a receber o tratamento do estudo com vacina tumoral autóloga secretora de GM-CSF irradiada, nivolumabe e ipilimumabe

  • Neuroblastoma de alto risco confirmado histologicamente com base nos critérios de atribuição de COG
  • Doença residual no final da terapia padrão ou neuroblastoma recidivante em qualquer estado de doença (incluindo RC) por critérios clínicos (não é necessária confirmação histológica de recidiva ou doença residual).
  • Idade > 1 ano de idade
  • Status de desempenho de Lansky/Karnofsky ≥50% (consulte o Apêndice A)

  • Terapia prévia - Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição

    • Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora
    • Terapia biológica de moléculas pequenas: Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico.
    • Anticorpos monoclonais ≥ 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for maior, mas não superior a 30 dias (com recuperação de quaisquer toxicidades associadas)
    • Irradiação por feixe externo: ≥ 14 dias após XRT de pequeno portal, ≥ 12 semanas após radiação de grande portal (≥ 50% do espaço da medula) incluindo irradiação total do corpo, radiação cranioespinhal, radiação de todo o abdome e todo o pulmão
    • 131I- terapia com MIBG ≥ 6 semanas
    • Infusão autóloga de células-tronco após terapia mieloablativa ≥ 6 semanas
    • Qualquer outro agente experimental ≥ 14 dias

• Requisitos de função do órgão

  • Função adequada da medula óssea definida como:

    • ANC >/= 500/µL
    • Hgb >8 (não pode ser transfundido)
    • Contagem de plaquetas ≥30.000 (não pode ser transfundido)

  • Função Hepática:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal para a idade
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superior do normal (135 U/L) Para o propósito deste estudo, o LSN para ALT é 45 U/L

  • Função Renal, uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

    • Creatinina Sérica Máxima (mg/dL)

      • Idade 1 a <2 anos Masculino: 0,6 Feminino: 0,6
      • Idade 2 a < 6 anos Masculino:0,8 Feminino 0,8
      • Idade 6 a < 10 anos Masculino:1 Feminino: 1
      • Idade 10 a < 13 anos Masculino: 1,2 Feminino: 1,2
      • Idade 13 a < 16 anos Masculino: 1,5 Feminino: 1,4
      • Idade ≥ 16 anos Masculino: 1,7 Feminino: 1,4
    • OU Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina superiores aos valores máximos permitidos acima de idade/sexo

  • Função Pulmonar Adequada Definida como:

    • Sem evidência de dispneia em repouso
    • Sem intolerância ao exercício devido a insuficiência pulmonar
    • Oximetria de pulso > 92% respirando ar ambiente

  • Função pancreática adequada definida como

    • Lipase sérica </= ULN na linha de base.
  • Não ≥ Toxicidade não hematológica de Grau 2
  • Contagem absoluta de eosinófilos ≤ 5000/ul
  • Teste de gravidez B-HCG negativo em mulheres com potencial para engravidar. Deve ser desenhado ou repetido dentro de 24 horas antes da administração inicial dos medicamentos do estudo
  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) recebendo nivolumab concordarão em aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose de nivolumab. Os homens que recebem nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP concordarão em aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose de nivolumab.

Critério de exclusão:

• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Nenhuma terapia com corticosteroides sistêmicos, exceto terapia de reposição para insuficiência adrenal ou pré-medicação para transfusão. Os participantes que estão recebendo ou receberam terapia com esteroides linfolíticos (>=40mg/m2 equivalente a prednisona) dentro de 4 semanas após a primeira administração antecipada da vacina são excluídos, porque espera-se que a terapia com esteroides em altas doses limite significativamente a capacidade do sistema imunológico de responder a Vacinação GVAX.
• Participantes com metástases cerebrais parenquimatosas conhecidas.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao GM-CSF ou DMSO.
• Participantes com qualquer forma de imunodeficiência primária.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque GVAX é um biológico experimental com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com GVAX, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com GVAX
• Doença intercorrente não controlada ou distúrbio médico grave não controlado, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca e/ou distúrbios pronunciados do sistema de condução elétrica do coração ou doença psiquiátrica/situações sociais isso limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• Participantes HIV positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis porque o efeito da vacinação GVAX no curso da doença é desconhecido e porque se espera que a doença subjacente limite a capacidade do sistema imunológico de responder à vacinação GVAX.
• Infecção ativa conhecida clinicamente relevante, incluindo hepatite B ou C ativa ou qualquer outra doença concomitante que, no julgamento do Investigador, tornaria o sujeito inapropriado para inscrição neste estudo

• História de outra malignidade que não o neuroblastoma, com exceção das seguintes circunstâncias:

  • Pacientes com história de malignidade que foram adequadamente tratados e livres de doença por pelo menos 2 anos não são excluídos.
  • Pacientes com cânceres ativos não invasivos adequadamente tratados (como câncer de pele não melanoma ou câncer in situ de bexiga, cervical e de mama) não são excluídos.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD L2 ou anti-CTLA4 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, OX 40, CD137).
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 12 meses, ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave, ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida são exceções. O uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteróides não são excluídos. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Os diagnósticos autoimunes não listados devem ser aprovados pelo presidente do protocolo.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.