GVAX Plus Checkpoint-Blockade bei Neuroblastom

Einschlusskriterien:

• Eignungskriterien für die Entnahme von Neuroblastomzellen und die Herstellung von Impfstoffen

  • Patienten mit histologisch bestätigtem Neuroblastom, die die Hochrisikogruppen-Zuordnungskriterien der Children's Oncology Group (COG) erfüllen
  • Lansky/Karnofsky-Leistungsstatus ≥50 % (siehe Anhang A)
  • Die Teilnehmer müssen eine klinische Indikation für eine chirurgische Resektion ihres Neuroblastoms haben und sich einer Resektion im Boston Children's Hospital unterziehen
  • Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft ihrer Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Zulassungskriterien für den Beginn der Studienbehandlung mit bestrahltem GM-CSF-sekretierenden autologen Tumorimpfstoff, Nivolumab und Ipilimumab

  • Histologisch bestätigtes Hochrisiko-Neuroblastom basierend auf COG-Zuordnungskriterien
  • Resterkrankung am Ende der Standardtherapie oder rezidiviertes Neuroblastom in jedem Krankheitszustand (einschließlich CR) nach klinischen Kriterien (histologische Bestätigung eines Rezidivs oder einer Resterkrankung ist nicht erforderlich).
  • Alter > 1 Jahr
  • Lansky/Karnofsky-Leistungsstatus ≥50 % (siehe Anhang A)

  • Vorherige Therapie – Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und müssen die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen

    • Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie
    • Therapie mit niedermolekularen Biologika: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums.
    • Monoklonale Antikörper ≥ 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, aber nicht länger als 30 Tage (mit Erholung aller damit verbundenen Toxizitäten)
    • Externe Strahlenbestrahlung: ≥ 14 Tage nach kleiner Port-XRT, ≥ 12 Wochen nach großer Port-Bestrahlung (≥ 50 % des Markraums) einschließlich Ganzkörperbestrahlung, kraniospinale Bestrahlung, Bestrahlung des gesamten Abdomens und der gesamten Lunge
    • 131I-MIBG-Therapie ≥ 6 Wochen
    • Autologe Stammzellinfusion nach myeloablativer Therapie ≥ 6 Wochen
    • Alle anderen Prüfsubstanzen ≥ 14 Tage

• Anforderungen an die Organfunktion

  • Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

    • ANC >/= 500/µL
    • Hgb >8 (darf nicht transfundiert werden)
    • Thrombozytenzahl ≥ 30.000 (darf nicht transfundiert werden)

  • Leberfunktion:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Altersnormalwerts
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (135 U/l) Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 U/l

  • Nierenfunktion, ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

    • Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

      • Alter 1 bis <2 Jahre Männlich: 0,6 Weiblich: 0,6
      • Alter 2 bis < 6 Jahre Männlich: 0,8 Weiblich 0,8
      • Alter 6 bis < 10 Jahre Männlich: 1 Weiblich: 1
      • Alter 10 bis < 13 Jahre Männlich: 1,2 Weiblich: 1,2
      • Alter 13 bis < 16 Jahre Männlich: 1,5 Weiblich: 1,4
      • Alter ≥ 16 Jahre Männlich: 1,7 Weiblich: 1,4
    • ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln, die über den oben genannten Höchstwerten für Alter/Geschlecht liegen

  • Ausreichende Lungenfunktion definiert als:

    • Kein Hinweis auf Ruhedyspnoe
    • Keine Belastungsunverträglichkeit wegen Lungeninsuffizienz
    • Pulsoximetrie > 92 % beim Atmen von Raumluft

  • Ausreichende Pankreasfunktion definiert als

    • Serumlipase </= ULN zu Studienbeginn.
  • Keine nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 2
  • Absolute Eosinophilenzahl ≤ 5000/ul
  • Negativer B-HCG-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter. Muss innerhalb von 24 Stunden vor der erstmaligen Verabreichung der Studienmedikamente gezogen oder wiederholt werden
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die Nivolumab erhalten, verpflichten sich, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, verpflichten sich, für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Nivolumab an der Empfängnisverhütung festzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Keine systemische Kortikosteroidtherapie, außer Substitutionstherapie bei Nebenniereninsuffizienz oder Transfusionsprämedikation. Teilnehmer, die eine Therapie mit lympholytischen Steroiden (>=40 mg/m2 Prednisonäquivalent) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten erwarteten Impfstoffverabreichung erhalten oder erhalten haben, sind ausgeschlossen, da erwartet wird, dass eine hochdosierte Steroidtherapie die Reaktionsfähigkeit des Immunsystems erheblich einschränkt GVAX-Impfung.
• Teilnehmer mit bekannten parenchymalen Hirnmetastasen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie GM-CSF oder DMSO zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit jeglicher Form von primärer Immunschwäche.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da GVAX ein biologisches Prüfpräparat mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit GVAX ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit GVAX behandelt wird
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen und/oder ausgeprägte Störungen des elektrischen Erregungsleitungssystems des Herzens oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
• Bekannte HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt, da die Wirkung der GVAX-Impfung auf den Krankheitsverlauf unbekannt ist und die Grunderkrankung voraussichtlich die Fähigkeit des Immunsystems, auf die GVAX-Impfung zu reagieren, einschränken wird.
• Klinisch relevante bekannte aktive Infektion einschließlich aktiver Hepatitis B oder C oder jede andere gleichzeitige Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würde

• Vorgeschichte einer anderen Malignität als Neuroblastom mit Ausnahme der folgenden Umstände:

  • Patienten mit Malignität in der Anamnese, die angemessen behandelt wurden und seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei sind, sind nicht ausgeschlossen.
  • Patienten mit adäquat behandelten aktiven nicht-invasiven Krebsarten (wie nicht-melanomatösem Hautkrebs oder In-situ-Blasen-, Gebärmutterhals- und Brustkrebs) sind nicht ausgeschlossen.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA4-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. OX40, CD137).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 12 Monaten eine systemische Behandlung erfordert hat, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Ausnahmen sind Personen mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter. Die intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen sind nicht ausgeschlossen. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Nicht aufgeführte Autoimmundiagnosen müssen vom Protokollvorsitzenden genehmigt werden.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.