Blokada punktu kontrolnego GVAX Plus w przypadku nerwiaka niedojrzałego

Kryteria przyjęcia:

• Kryteria kwalifikowalności do pobierania komórek nerwiaka niedojrzałego i produkcji szczepionek

  • Pacjenci z histologicznie potwierdzonym nerwiakiem niedojrzałym, którzy spełniają kryteria przydziału do grupy wysokiego ryzyka Dziecięcej Grupy Onkologicznej (COG)
  • Stan sprawności Lansky'ego/Karnofsky'ego ≥50% (patrz Załącznik A)
  • Uczestnicy muszą mieć kliniczne wskazania do chirurgicznej resekcji nerwiaka zarodkowego i przejść resekcję w Boston Children's Hospital
  • Zdolność zrozumienia i/lub gotowość rodzica lub przedstawiciela prawnego do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Kryteria kwalifikacji do rozpoczęcia otrzymywania badanego leczenia za pomocą napromienianej autologicznej szczepionki przeciwnowotworowej wydzielającej GM-CSF, niwolumabu i ipilimumabu

  • Potwierdzony histologicznie nerwiak niedojrzały wysokiego ryzyka na podstawie kryteriów przypisania COG
  • Choroba resztkowa pod koniec standardowej terapii lub nawrót nerwiaka niedojrzałego w dowolnym stanie chorobowym (w tym CR) według kryteriów klinicznych (nie jest wymagane histologiczne potwierdzenie nawrotu lub choroby resztkowej).
  • Wiek > 1 rok
  • Stan sprawności Lansky'ego/Karnofsky'ego ≥50% (patrz Załącznik A)

  • Wcześniejsza terapia — pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i przed włączeniem muszą osiągnąć minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej

    • Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej
    • Terapia biologiczna drobnocząsteczkowa: Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego.
    • Przeciwciała monoklonalne ≥ 7 dni lub 3 okresy półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, ale nie dłuższy niż 30 dni (z ustąpieniem wszelkich powiązanych działań toksycznych)
    • Napromienianie wiązką zewnętrzną: ≥ 14 dni po małym porcie XRT, ≥ 12 tygodni po dużym porcie (≥ 50% szpiku kostnego), w tym napromienianie całego ciała, czaszkowo-rdzeniowego, całego brzucha i całych płuc
    • Terapia 131I- MIBG ≥ 6 tygodni
    • Wlew autologicznych komórek macierzystych po terapii mieloablacyjnej ≥ 6 tygodni
    • Wszelkie inne czynniki badane ≥ 14 dni

• Wymagania funkcji narządów

  • Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana jako:

    • ANC >/= 500/µL
    • Hgb >8 (nie można przetaczać)
    • Liczba płytek krwi ≥30 000 (nie można przetaczać)

  • Czynność wątroby:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy dla wieku
    • AlAT (SGPT) ≤ 3 x górna granica normy (135 j./l) Na potrzeby tego badania GGN dla AlAT wynosi 45 j./l

  • Czynność nerek, stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

    • Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

      • Wiek od 1 do <2 lat Mężczyźni: 0,6 Kobiety: 0,6
      • Wiek od 2 do < 6 lat Mężczyźni: 0,8 Kobieta 0,8
      • Wiek od 6 do < 10 lat Mężczyźni: 1 Kobieta: 1
      • Wiek od 10 do < 13 lat Mężczyźni: 1,2 Kobiety: 1,2
      • Wiek od 13 do < 16 lat Mężczyźni: 1,5 Kobiety: 1,4
      • Wiek ≥ 16 lat Mężczyźni: 1,7 Kobiety: 1,4
    • LUB Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny wyższym niż powyższe maksymalne dozwolone wartości dla wieku/płci

  • Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako:

    • Brak objawów duszności spoczynkowej
    • Brak nietolerancji wysiłku z powodu niewydolności płuc
    • Pulsoksymetria > 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym

  • Odpowiednia funkcja trzustki zdefiniowana jako

    • Lipaza w surowicy </= GGN na początku badania.
  • Nie ≥ Toksyczność niehematologiczna stopnia 2
  • Bezwzględna liczba eozynofili ≤ 5000/ul
  • Negatywny wynik testu ciążowego B-HCG u kobiet w wieku rozrodczym. Należy pobrać lub powtórzyć w ciągu 24 godzin przed pierwszym podaniem badanych leków
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) otrzymujące niwolumab będą zobowiązane do przestrzegania antykoncepcji przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zgodzą się na stosowanie antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Brak ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami, innej niż terapia zastępcza w przypadku niewydolności kory nadnerczy lub premedykacja poprzetoczeniowa. Uczestnicy, którzy otrzymują lub otrzymywali steroidy limfolityczne (>=40 mg/m2 równoważne prednizonowi) w ciągu 4 tygodni od pierwszego przewidywanego podania szczepionki, są wykluczeni, ponieważ oczekuje się, że terapia dużymi dawkami steroidów znacząco ograniczy zdolność układu odpornościowego do odpowiedzi na Szczepienie GVAX.
• Uczestnicy ze znanymi przerzutami do miąższu mózgu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do GM-CSF lub DMSO.
• Uczestnicy z jakąkolwiek postacią pierwotnego niedoboru odporności.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ GVAX jest eksperymentalnym lekiem biologicznym o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki szczepionką GVAX, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona szczepionką GVAX
• Niekontrolowana współistniejąca choroba lub poważne niekontrolowane zaburzenie medyczne, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca i/lub wyraźne zaburzenia układu przewodzenia elektrycznego serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań.
• Znani HIV-pozytywni uczestnicy stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się, ponieważ wpływ szczepionki GVAX na przebieg choroby jest nieznany oraz ponieważ oczekuje się, że choroba podstawowa ograniczy zdolność układu odpornościowego do odpowiedzi na szczepienie GVAX.
• Znana klinicznie istotna aktywna infekcja, w tym czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub jakakolwiek inna współistniejąca choroba, która w ocenie badacza uczyniłaby osobę niekwalifikującą się do włączenia do tego badania

• Historia nowotworu złośliwego innego niż nerwiak niedojrzały, z wyjątkiem następujących okoliczności:

  • Nie wyklucza się pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie, którzy byli odpowiednio leczeni i byli wolni od choroby przez co najmniej 2 lata.
  • Pacjenci z odpowiednio leczonymi aktywnymi nieinwazyjnymi nowotworami (takimi jak nieczerniakowy rak skóry lub in situ rak pęcherza moczowego, szyjki macicy i piersi) nie są wykluczeni.
• Był wcześniej leczony lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD L2 lub anty-CTLA4 lub lekiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. OX 40, CD137).
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych. Wyjątkiem są osoby z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą. Przerywane stosowanie leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie jest wykluczone. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Rozpoznania autoimmunologiczne niewymienione muszą być zatwierdzone przez przewodniczącego protokołu.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.