GVAX Plus Checkpoint Blockade i Neuroblastom

Inklusjonskriterier:

• Kvalifikasjonskriterier for nevroblastomcelleinnsamling og vaksineproduksjon

  • Pasienter med histologisk bekreftet nevroblastom, som oppfyller kriteriene for tildeling av høyrisikogruppe til barneonkologigruppen (COG)
  • Lansky/Karnofsky ytelsesstatus ≥50 % (se vedlegg A)
  • Deltakerne må ha klinisk indikasjon for kirurgisk reseksjon av nevroblastom og gjennomgå reseksjon ved Boston Children's Hospital
  • Evne til å forstå og/eller viljen til deres forelder eller juridisk autoriserte representant til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

• Kvalifikasjonskriterier for å begynne å motta studiebehandling med bestrålt GM-CSF-utskillende autolog tumorvaksine, nivolumab og ipilimumab

  • Histologisk bekreftet høyrisikonevroblastom basert på COG-tilordningskriterier
  • Residual sykdom ved slutten av standardbehandling eller residiverende nevroblastom i enhver sykdomstilstand (inkludert CR) etter kliniske kriterier (histologisk bekreftelse av tilbakefall eller gjenværende sykdom er ikke nødvendig).
  • Alder > 1 år
  • Lansky/Karnofsky ytelsesstatus ≥50 % (se vedlegg A)

  • Tidligere terapi – Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling og må oppfylle følgende minimale varighet fra tidligere anti-kreft-rettet behandling før innrullering

    • Myelosuppressiv kjemoterapi: Minst 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi
    • Biologisk småmolekylær behandling: Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel.
    • Monoklonale antistoffer ≥ 7 dager eller 3 halveringstider avhengig av hva som er lengre, men ikke lenger enn 30 dager (med gjenoppretting av tilhørende toksisiteter)
    • Ekstern strålebestråling: ≥ 14 dager etter small port XRT, ≥ 12 uker etter stor port stråling (≥ 50 % av margrommet) inkludert total kroppsbestråling, kraniospinal stråling, hel abdomen og hele lungestråling
    • 131I-MIBG-behandling ≥ 6 uker
    • Autolog stamcelleinfusjon etter myeloablativ behandling ≥ 6 uker
    • Eventuelle andre undersøkelsesmidler ≥ 14 dager

• Krav til organfunksjon

  • Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

    • ANC >/= 500/µL
    • Hgb >8 (kan ikke overføres)
    • Blodplateantall ≥30 000 (kan ikke transfunderes)

  • Leverfunksjon:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense for alder
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrense (135 U/L) For formålet med denne studien er ULN for ALT 45 U/L

  • Nyrefunksjon, et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

    • Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

      • Alder 1 til <2 år Mann: 0,6 Kvinne: 0,6
      • Alder 2 til < 6 år Mann:0,8 Kvinne 0,8
      • Alder 6 til < 10 år Mann:1 Kvinne: 1
      • Alder 10 til < 13 år Mann: 1,2 Kvinne: 1,2
      • Alder 13 til < 16 år Mann: 1,5 Kvinne: 1,4
      • Alder ≥ 16 år Mann: 1,7 Kvinne: 1,4
    • ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer høyere enn de ovennevnte maksimale tillatte alders-/kjønnsverdiene

  • Tilstrekkelig lungefunksjon Definert som:

    • Ingen tegn på dyspné i hvile
    • Ingen treningsintoleranse på grunn av lungesvikt
    • Pulsoksymetri > 92 % mens du puster inn romluft

  • Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon definert som

    • Serumlipase </= ULN ved baseline.
  • Nei ≥ Grad 2 ikke-hematologisk toksisitet
  • Absolutt eosinofiltall ≤ 5000/ul
  • Negativ B-HCG graviditetstest hos kvinner i fertil alder. Må trekkes eller gjentas innen 24 timer før førstegangs administrering av studiemedikamenter
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) som får nivolumab vil være enige om å følge prevensjon i en periode på 5 måneder etter siste dose nivolumab. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil godta å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose nivolumab.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Ingen systemisk kortikosteroidbehandling, annet enn erstatningsterapi for binyrebarksvikt eller transfusjonspremedisinering. Deltakere som mottar eller har mottatt behandling med lymfolytisk steroid (>=40mg/m2 prednisonekvivalent) innen 4 uker etter første forventet vaksineadministrering er ekskludert, fordi høydosesteroidbehandling forventes å betydelig begrense immunsystemets evne til å reagere på GVAX-vaksinasjon.
• Deltakere med kjente parenkymale hjernemetastaser.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som GM-CSF eller DMSO.
• Deltakere med enhver form for primær immunsvikt.
• Kvinner som er gravide er ekskludert fra denne studien fordi GVAX er et biologisk undersøkelsesmiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med GVAX, bør amming avbrytes hvis mor behandles med GVAX
• Ukontrollert interkurrent sykdom eller alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi og/eller uttalte forstyrrelser i hjertets elektriske ledningssystem eller psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Kjente HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifiserte fordi effekten av GVAX-vaksinasjon på sykdomsforløpet er ukjent og fordi den underliggende sykdommen forventes å begrense immunsystemets evne til å reagere på GVAX-vaksinasjon.
• Klinisk relevant kjent aktiv infeksjon inkludert aktiv hepatitt B eller C eller annen samtidig sykdom som etter etterforskerens vurdering ville gjøre forsøkspersonen upassende for registrering i denne studien

• Anamnese med en annen malignitet enn neuroblastom med unntak av følgende omstendigheter:

  • Pasienter med malignitet i anamnesen som har blitt adekvat behandlet og har vært sykdomsfrie i minst 2 år er ikke ekskludert.
  • Pasienter med adekvat behandlet aktiv ikke-invasiv kreft (som ikke-melanomatøs hudkreft eller in-situ blære-, livmorhals- og brystkreft) ekskluderes ikke.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti PD L2 eller anti-CTLA4 middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. OX 40, CD137).
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 12 månedene, eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn er unntak. Intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner er ikke utelukket. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Autoimmune diagnoser som ikke er oppført må godkjennes av protokolllederen.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.