GVAX Plus Checkpoint-blokkade bij neuroblastoom

Inclusiecriteria:

• Criteria om in aanmerking te komen voor het verzamelen van neuroblastoomcellen en het vervaardigen van vaccins

  • Patiënten met histologisch bevestigd neuroblastoom, die voldoen aan de toewijzingscriteria van de Children's Oncology Group (COG) voor hoogrisicogroepen
  • Prestatiestatus Lansky/Karnofsky ≥50% (zie bijlage A)
  • Deelnemers moeten een klinische indicatie hebben voor chirurgische resectie van hun neuroblastoom en resectie ondergaan in het Boston Children's Hospital
  • Het vermogen om te begrijpen en/of de bereidheid van hun ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

• Criteria om in aanmerking te komen voor studiebehandeling met bestraald GM-CSF-uitscheidend autoloog tumorvaccin, nivolumab en ipilimumab

  • Histologisch bevestigd neuroblastoom met een hoog risico op basis van COG-toewijzingscriteria
  • Residuele ziekte aan het einde van de standaardtherapie of recidiverend neuroblastoom in elke ziektetoestand (inclusief CR) volgens klinische criteria (histologische bevestiging van recidief of residuele ziekte is niet vereist).
  • Leeftijd > 1 jaar
  • Prestatiestatus Lansky/Karnofsky ≥50% (zie bijlage A)

  • Voorafgaande therapie - Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie voorafgaand aan inschrijving

    • Myelosuppressieve chemotherapie: ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie
    • Biologische therapie met kleine moleculen: ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel.
    • Monoklonale antilichamen ≥ 7 dagen of 3 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, maar niet langer dan 30 dagen (met herstel van eventuele bijbehorende toxiciteiten)
    • Uitwendige bestraling: ≥ 14 dagen na XRT van de kleine poort, ≥ 12 weken na bestraling van de grote poort (≥ 50% van de mergruimte) inclusief totale lichaamsbestraling, craniospinale bestraling, gehele buik en gehele longbestraling
    • 131I- MIBG-therapie ≥ 6 weken
    • Autologe stamcelinfusie na myeloablatieve therapie ≥ 6 weken
    • Alle andere onderzoeksagentia ≥ 14 dagen

• Eisen aan de functie van organen

  • Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

    • ANC >/= 500/µL
    • Hgb >8 (mag niet getransfundeerd worden)
    • Aantal bloedplaatjes ≥30.000 (mag niet worden getransfundeerd)

  • Leverfunctie:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd
    • ALAT (SGPT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (135 E/L) Voor het doel van deze studie is de ULN voor ALAT 45 E/L

  • Nierfunctie, een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

    • Maximale serumcreatinine (mg/dL)

      • Leeftijd 1 tot <2 jaar Man: 0,6 Vrouw: 0,6
      • Leeftijd 2 tot < 6 jaar Man: 0,8 Vrouw 0.8
      • Leeftijd 6 tot < 10 jaar Man:1 Vrouw: 1
      • Leeftijd 10 tot < 13 jaar Man: 1.2 Vrouw: 1.2
      • Leeftijd 13 tot < 16 jaar Man: 1,5 Vrouw: 1,4
      • Leeftijd ≥ 16 jaar Man: 1,7 Vrouw: 1,4
    • OF Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden hoger dan de bovenstaande maximaal toegestane waarden voor leeftijd/geslacht

  • Adequate longfunctie Gedefinieerd als:

    • Geen bewijs van kortademigheid in rust
    • Geen inspanningsintolerantie vanwege longinsufficiëntie
    • Pulsoximetrie > 92% bij het inademen van kamerlucht

  • Adequate pancreasfunctie gedefinieerd als

    • Serum lipase </= ULN bij baseline.
  • Geen ≥ Graad 2 niet-hematologische toxiciteit
  • Absoluut aantal eosinofielen ≤ 5000/ul
  • Negatieve B-HCG-zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Moet binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksgeneesmiddelen worden getrokken of herhaald
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die nivolumab krijgen, zullen ermee instemmen anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 5 maanden na de laatste dosis nivolumab. Mannen die nivolumab krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP, zullen ermee instemmen anticonceptie te volgen gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis nivolumab.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Geen systemische therapie met corticosteroïden, anders dan substitutietherapie bij bijnierinsufficiëntie of transfusiepremedicatie. Deelnemers die therapie met lymfolytische steroïden (>=40 mg/m2 prednison-equivalent) krijgen of hebben gekregen binnen 4 weken na de eerste verwachte toediening van het vaccin, worden uitgesloten, omdat wordt verwacht dat therapie met hoge doses steroïden het vermogen van het immuunsysteem om te reageren op GVAX-vaccinatie.
• Deelnemers met bekende parenchymale hersenmetastasen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als GM-CSF of DMSO.
• Deelnemers met enige vorm van primaire immunodeficiëntie.
• Vrouwen die zwanger zijn, worden uitgesloten van deze studie omdat GVAX een biologisch geneesmiddel voor onderzoek is met de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met GVAX, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met GVAX
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte of ernstige ongecontroleerde medische stoornis waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen en/of uitgesproken stoornissen van het elektrische geleidingssysteem van het hart of psychiatrische ziekte/sociale situaties dat zou de naleving van de studievereisten beperken.
• Bekende hiv-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking omdat het effect van GVAX-vaccinatie op het ziekteverloop onbekend is en omdat verwacht wordt dat de onderliggende ziekte het vermogen van het immuunsysteem om op GVAX-vaccinatie te reageren, beperkt.
• Klinisch relevante bekende actieve infectie waaronder actieve hepatitis B of C of een andere gelijktijdige ziekte die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie

• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit dan neuroblastoom, met uitzondering van de volgende omstandigheden:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit die adequaat zijn behandeld en gedurende ten minste 2 jaar ziektevrij zijn, worden niet uitgesloten.
  • Patiënten met adequaat behandelde actieve niet-invasieve kankers (zoals niet-melanomateuze huidkanker of in-situ blaas-, baarmoederhals- en borstkanker) worden niet uitgesloten.
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD L2- of anti-CTLA4-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. OX 40, CD137).
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 12 maanden, of een gedocumenteerde geschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen zijn uitzonderingen. Intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties zijn niet uitgesloten. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Auto-immuundiagnoses die niet worden vermeld, moeten worden goedgekeurd door de voorzitter van het protocol.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.