Bloqueo de puntos de control GVAX Plus en neuroblastoma

Criterios de inclusión:

• Criterios de elegibilidad para la recolección de células de neuroblastoma y la fabricación de vacunas

  • Pacientes con neuroblastoma histológicamente confirmado, que cumplen con los criterios de asignación de grupos de alto riesgo del Children's Oncology Group (COG)
  • Estado funcional de Lansky/Karnofsky ≥50% (ver Apéndice A)
  • Los participantes deben tener una indicación clínica para la resección quirúrgica de su neuroblastoma y someterse a la resección en el Boston Children's Hospital.
  • Capacidad de comprensión y/o voluntad de su padre o representante legalmente autorizado para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Criterios de elegibilidad para comenzar a recibir el tratamiento del estudio con vacuna tumoral autóloga secretora de GM-CSF irradiado, nivolumab e ipilimumab

  • Neuroblastoma de alto riesgo confirmado histológicamente según los criterios de asignación del COG
  • Enfermedad residual al final de la terapia estándar o neuroblastoma recidivante en cualquier estado de enfermedad (incluida RC) según criterios clínicos (no se requiere confirmación histológica de recidiva o enfermedad residual).
  • Edad > 1 año de edad
  • Estado funcional de Lansky/Karnofsky ≥50% (ver Apéndice A)

  • Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anterior contra el cáncer y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia anterior dirigida contra el cáncer antes de la inscripción

    • Quimioterapia mielosupresora: Al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora
    • Terapia biológica de molécula pequeña: al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico.
    • Anticuerpos monoclonales ≥ 7 días o 3 vidas medias, lo que sea más largo, pero no más de 30 días (con recuperación de cualquier toxicidad asociada)
    • Irradiación de haz externo: ≥ 14 días después de la XRT de puerto pequeño, ≥ 12 semanas después de la radiación de puerto grande (≥ 50 % del espacio de la médula), incluida la radiación corporal total, la radiación craneoespinal, el abdomen completo y la radiación pulmonar completa
    • Terapia con 131I- MIBG ≥ 6 semanas
    • Infusión autóloga de células madre después de una terapia mieloablativa ≥ 6 semanas
    • Cualquier otro agente en investigación ≥ 14 días

• Requerimientos de función de órganos

  • Función adecuada de la médula ósea definida como:

    • RAN >/= 500/µL
    • Hgb >8 (no se puede transfundir)
    • Recuento de plaquetas ≥30 000 (no se puede transfundir)

  • Función hepática:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal para la edad
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x límite superior de lo normal (135 U/L) Para los fines de este estudio, el ULN para ALT es 45 U/L

  • Función renal, una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

    • Creatinina sérica máxima (mg/dL)

      • Edad 1 a <2 años Hombre: 0,6 Mujer: 0,6
      • Edad 2 a < 6 años Varón: 0,8 Mujer 0.8
      • Edad 6 a < 10 años Hombre:1 Mujer: 1
      • Edad 10 a < 13 años Hombre: 1,2 Mujer: 1,2
      • Edad 13 a < 16 años Hombre: 1,5 Mujer: 1,4
      • Edad ≥ 16 años Hombre: 1,7 Mujer: 1,4
    • O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina superiores a los valores máximos permitidos por edad/sexo anteriores

  • Función Pulmonar Adecuada Definida como:

    • Sin evidencia de disnea en reposo
    • Sin intolerancia al ejercicio por insuficiencia pulmonar
    • Pulsioximetría > 92 % mientras se respira aire ambiente

  • Función pancreática adecuada definida como

    • Lipasa sérica </= LSN al inicio del estudio.
  • Sin toxicidad no hematológica ≥ Grado 2
  • Recuento absoluto de eosinófilos ≤ 5000/ul
  • Prueba de embarazo B-HCG negativa en mujeres en edad fértil. Debe extraerse o repetirse dentro de las 24 horas anteriores a la administración inicial de los medicamentos del estudio
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que reciben nivolumab aceptarán adherirse a la anticoncepción durante un período de 5 meses después de la última dosis de nivolumab. Los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP aceptarán adherirse a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis de nivolumab.

Criterio de exclusión:

• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Sin tratamiento con corticoesteroides sistémicos, salvo el tratamiento sustitutivo de la insuficiencia suprarrenal o la premedicación transfusional. Se excluyen los participantes que reciben o han recibido terapia con esteroides linfolíticos (>=40 mg/m2 de equivalente de prednisona) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración anticipada de la vacuna, porque se espera que la terapia con esteroides en dosis altas limite significativamente la capacidad del sistema inmunitario para responder a Vacunación GVAX.
• Participantes con metástasis cerebrales parenquimatosas conocidas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a GM-CSF o DMSO.
• Participantes con cualquier forma de inmunodeficiencia primaria.
• Las mujeres que están embarazadas están excluidas de este estudio porque GVAX es un producto biológico en investigación con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con GVAX, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con GVAX.
• Enfermedad intercurrente no controlada o trastorno médico grave no controlado que incluye, entre otros, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca y/o trastornos pronunciados del sistema de conducción eléctrica del corazón o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales eso limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los participantes seropositivos conocidos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles porque se desconoce el efecto de la vacuna GVAX en el curso de la enfermedad y porque se espera que la enfermedad subyacente limite la capacidad del sistema inmunitario para responder a la vacuna GVAX.
• Infección activa conocida clínicamente relevante, incluida la hepatitis B o C activa o cualquier otra enfermedad concurrente que, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio.

• Antecedentes de una neoplasia maligna distinta del neuroblastoma, con excepción de las siguientes circunstancias:

  • No se excluyen los pacientes con antecedentes de malignidad que han sido tratados adecuadamente y han estado libres de enfermedad durante al menos 2 años.
  • No se excluyen los pacientes con cánceres no invasivos activos tratados adecuadamente (como el cáncer de piel no melanomatoso o los cánceres de vejiga, cuello uterino y mama in situ).
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti PD L2 o anti-CTLA4 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. OX 40, CD137).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 12 meses, o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta son excepciones. No se excluye el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los diagnósticos autoinmunes que no figuran en la lista deben ser aprobados por el presidente del protocolo.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.