Blocco del punto di controllo GVAX Plus nel neuroblastoma

Criterio di inclusione:

• Criteri di ammissibilità per la raccolta di cellule di neuroblastoma e la produzione di vaccini

  • Pazienti con neuroblastoma istologicamente confermato, che soddisfano i criteri di assegnazione al gruppo ad alto rischio del Children's Oncology Group (COG)
  • Performance status Lansky/Karnofsky ≥50% (vedi Appendice A)
  • I partecipanti devono avere un'indicazione clinica per la resezione chirurgica del loro neuroblastoma e sottoporsi a resezione presso il Boston Children's Hospital
  • Capacità di comprensione e/o disponibilità del genitore o del rappresentante legalmente autorizzato a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Criteri di ammissibilità per iniziare a ricevere il trattamento in studio con vaccino tumorale autologo irradiato che secerne GM-CSF, nivolumab e ipilimumab

  • Neuroblastoma ad alto rischio confermato istologicamente in base ai criteri di assegnazione COG
  • Malattia residua al termine della terapia standard o neuroblastoma recidivato in qualsiasi stato patologico (inclusa CR) in base a criteri clinici (non è richiesta la conferma istologica della recidiva o della malattia residua).
  • Età > 1 anno di età
  • Performance status Lansky/Karnofsky ≥50% (vedi Appendice A)

  • Terapia precedente - I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento

    • Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva
    • Terapia biologica con piccole molecole: almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico.
    • Anticorpi monoclonali ≥ 7 giorni o 3 emivite, qualunque sia il più lungo ma non più lungo di 30 giorni (con recupero di eventuali tossicità associate)
    • Irradiazione con fascio esterno: ≥ 14 giorni dopo la XRT in piccolo porto, ≥ 12 settimane dopo la radiazione in grande porto (≥ 50% dello spazio midollare) inclusa l'irradiazione corporea totale, la radiazione craniospinale, l'intero addome e l'intera radiazione polmonare
    • Terapia con 131I-MIBG ≥ 6 settimane
    • Infusione di cellule staminali autologhe dopo terapia mieloablativa ≥ 6 settimane
    • Eventuali altri agenti sperimentali ≥ 14 giorni

• Requisiti per la funzione degli organi

  • Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

    • ANC >/= 500/µL
    • Hgb >8 (non può essere trasfuso)
    • Conta piastrinica ≥30.000 (non può essere trasfusa)

  • Funzione epatica:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma per l'età
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superiore della norma (135 U/L) Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 U/L

  • Funzione renale, una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

    • Creatinina sierica massima (mg/dL)

      • Età da 1 a <2 anni Maschi: 0,6 Femmine: 0,6
      • Età da 2 a < 6 anni Maschi: 0,8 Femmina 0.8
      • Età da 6 a < 10 anni Maschi:1 Femmine: 1
      • Età da 10 a < 13 anni Maschi: 1,2 Femmine: 1,2
      • Età da 13 a < 16 anni Maschi: 1,5 Femmine: 1,4
      • Età ≥ 16 anni Maschi: 1,7 Femmine: 1,4
    • OPPURE Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori ai valori massimi consentiti per età/sesso sopra indicati

  • Adeguata funzione polmonare Definita come:

    • Nessuna evidenza di dispnea a riposo
    • Nessuna intolleranza all'esercizio dovuta a insufficienza polmonare
    • Pulsossimetria > 92% mentre si respira aria ambiente

  • Adeguata funzione pancreatica definita come

    • Lipasi sierica </= ULN al basale.
  • Nessuna tossicità non ematologica di grado ≥ 2
  • Conta assoluta degli eosinofili ≤ 5000/ul
  • Test di gravidanza B-HCG negativo nelle donne in età fertile. Deve essere prelevato o ripetuto entro 24 ore prima della somministrazione iniziale dei farmaci oggetto dello studio
  • Le donne in età fertile (WOCBP) che ricevono nivolumab accetteranno di aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP accetteranno di aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Nessuna terapia sistemica con corticosteroidi, ad eccezione della terapia sostitutiva per insufficienza surrenalica o premedicazione trasfusionale. Sono esclusi i partecipanti che stanno ricevendo o hanno ricevuto una terapia con steroidi linfolitici (>=40 mg/m2 di prednisone equivalente) entro 4 settimane dalla prima somministrazione prevista del vaccino, poiché si prevede che la terapia con steroidi ad alte dosi limiti significativamente la capacità del sistema immunitario di rispondere a Vaccinazione GVAX.
• - Partecipanti con metastasi cerebrali parenchimali note.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a GM-CSF o DMSO.
• Partecipanti con qualsiasi forma di immunodeficienza primaria.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché GVAX è un biologico sperimentale con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con GVAX, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con GVAX
• Malattie intercorrenti non controllate o gravi disturbi medici non controllati inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca e/o disturbi pronunciati del sistema di conduzione elettrica del cuore o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
• I partecipanti HIV positivi noti in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa dell'effetto della vaccinazione GVAX sul decorso della malattia non è noto e perché si prevede che la malattia di base limiti la capacità del sistema immunitario di rispondere alla vaccinazione GVAX.
• Infezione attiva nota clinicamente rilevante, inclusa l'epatite attiva B o C o qualsiasi altra malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'arruolamento in questo studio

• Storia di un tumore maligno diverso dal neuroblastoma ad eccezione delle seguenti circostanze:

  • Non sono esclusi i pazienti con una storia di neoplasia che sono stati adeguatamente trattati e liberi da malattia da almeno 2 anni.
  • Non sono esclusi i pazienti con tumori attivi non invasivi adeguatamente trattati (come tumori cutanei non melanomatosi o tumori in situ della vescica, del collo dell'utero e della mammella).
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti PD L2 o anti-CTLA4 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. BUE 40, CD137).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 12 mesi, o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Fanno eccezione i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta. L'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non è escluso. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Le diagnosi autoimmuni non elencate devono essere approvate dal presidente del protocollo.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.