GVAX Plus Checkpoint Blockade i neuroblastom

Inklusionskriterier:

• Behörighetskriterier för insamling av neuroblastomceller och tillverkning av vaccin

  • Patienter med histologiskt bekräftat neuroblastom, som uppfyller kriterierna för tilldelning av högriskgrupp inom Children's Oncology Group (COG)
  • Lansky/Karnofsky prestandastatus ≥50 % (se bilaga A)
  • Deltagare måste ha klinisk indikation för kirurgisk resektion av deras neuroblastom och genomgå resektion på Boston Children's Hospital
  • Förmåga att förstå och/eller viljan hos sin förälder eller juridiskt auktoriserade representant att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

• Behörighetskriterier för att börja få studiebehandling med bestrålat GM-CSF-utsöndrande autologt tumörvaccin, nivolumab och ipilimumab

  • Histologiskt bekräftat högriskneuroblastom baserat på COG-tilldelningskriterier
  • Återstående sjukdom i slutet av standardterapi eller recidiverande neuroblastom i något sjukdomstillstånd (inklusive CR) enligt kliniska kriterier (histologisk bekräftelse av återfall eller kvarvarande sjukdom krävs inte).
  • Ålder > 1 år
  • Lansky/Karnofsky prestandastatus ≥50 % (se bilaga A)

  • Tidigare terapi - Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimala varaktighet från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivning

    • Myelosuppressiv kemoterapi: Minst 21 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi
    • Biologisk behandling med små molekyler: Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel.
    • Monoklonala antikroppar ≥ 7 dagar eller 3 halveringstider beroende på vilken som är längre men inte längre än 30 dagar (med återhämtning av eventuella associerade toxiciteter)
    • Extern strålbestrålning: ≥ 14 dagar efter liten port XRT, ≥ 12 veckor efter stor portstrålning (≥ 50 % av märgutrymmet) inklusive strålning av hela kroppen, kraniospinalstrålning, strålning från hela buken och hela lungorna
    • 131I-MIBG-behandling ≥ 6 veckor
    • Autolog stamcellsinfusion efter myeloablativ behandling ≥ 6 veckor
    • Eventuella andra prövningsmedel ≥ 14 dagar

• Organfunktionskrav

  • Tillräcklig benmärgsfunktion definierad som:

    • ANC >/= 500/µL
    • Hgb >8 (får inte transfunderas)
    • Trombocytantal ≥30 000 (får inte transfunderas)

  • Leverfunktion:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns för ålder
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x övre normalgräns (135 U/L) För denna studie är ULN för ALT 45 U/L

  • Njurfunktion, ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

    • Maximalt serumkreatinin (mg/dL)

      • Ålder 1 till <2 år Man: 0,6 Kvinna: 0,6
      • Ålder 2 till < 6 år Man: 0,8 Kvinna 0,8
      • Ålder 6 till < 10 år Man:1 Kvinna: 1
      • Ålder 10 till < 13 år Man: 1,2 Kvinna: 1,2
      • Ålder 13 till < 16 år Man: 1,5 Kvinna: 1,4
      • Ålder ≥ 16 år Man: 1,7 Kvinna: 1,4
    • ELLER Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer högre än ovanstående högsta tillåtna värden för ålder/kön

  • Adekvat lungfunktion Definieras som:

    • Inga tecken på dyspné i vila
    • Ingen träningsintolerans på grund av lunginsufficiens
    • Pulsoximetri > 92 % vid inandning av rumsluft

  • Adekvat bukspottkörtelfunktion definieras som

    • Serumlipas </= ULN vid baslinjen.
  • Nej ≥ Grad 2 icke-hematologisk toxicitet
  • Absolut eosinofilantal ≤ 5000/ul
  • Negativt B-HCG graviditetstest på kvinnor i fertil ålder. Måste dras eller upprepas inom 24 timmar före initial administrering av studieläkemedel
  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som får nivolumab kommer att gå med på att använda preventivmedel under en period av 5 månader efter den sista dosen nivolumab. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att gå med på att använda preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen nivolumab.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Ingen systemisk kortikosteroidbehandling, annat än ersättningsterapi för binjurebarksvikt eller transfusionspremedicinering. Deltagare som får eller har fått behandling med lymfolytisk steroid (>=40mg/m2 prednisonekvivalent) inom 4 veckor efter den första förväntade vaccinadministreringen är uteslutna, eftersom högdos steroidbehandling förväntas avsevärt begränsa immunsystemets förmåga att svara på GVAX-vaccination.
• Deltagare med kända parenkymala hjärnmetastaser.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som GM-CSF eller DMSO.
• Deltagare med någon form av primär immunbrist.
• Kvinnor som är gravida exkluderas från denna studie eftersom GVAX är ett biologiskt läkemedel som kan testas med risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med GVAX, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med GVAX
• Okontrollerad interkurrent sjukdom eller allvarlig okontrollerad medicinsk störning inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi och/eller uttalade störningar i hjärtats elektriska ledningssystem eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Kända HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av att effekten av GVAX-vaccination på sjukdomsförloppet är okänd och eftersom den underliggande sjukdomen förväntas begränsa immunsystemets förmåga att svara på GVAX-vaccination.
• Kliniskt relevant känd aktiv infektion inklusive aktiv hepatit B eller C eller någon annan samtidig sjukdom som enligt utredarens bedömning skulle göra försökspersonen olämplig för inskrivning i denna studie

• Historik av en annan malignitet än neuroblastom med undantag för följande omständigheter:

  • Patienter med malignitet i anamnesen som har behandlats adekvat och varit sjukdomsfria i minst 2 år är inte uteslutna.
  • Patienter med adekvat behandlade aktiva icke-invasiva cancerformer (såsom icke-melanomatös hudcancer eller in-situ cancer i urinblåsan, livmoderhalsen och bröstcancer) exkluderas inte.
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD L2- eller anti-CTLA4-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. OX 40, CD137).
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 12 månaderna, eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn är undantag. Intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner är inte uteslutet. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Autoimmuna diagnoser som inte är listade måste godkännas av protokollordföranden.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.