Blokáda kontrolního bodu GVAX Plus u neuroblastomu

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria způsobilosti pro odběr buněk neuroblastomu a výrobu vakcíny

  • Pacienti s histologicky potvrzeným neuroblastomem, kteří splňují kritéria dětské onkologické skupiny (COG) pro zařazení do vysoce rizikových skupin
  • Stav výkonnosti Lansky/Karnofsky ≥50 % (viz příloha A)
  • Účastníci musí mít klinickou indikaci k chirurgické resekci svého neuroblastomu a podstoupit resekci v Boston Children's Hospital
  • Schopnost porozumět a/nebo ochota jejich rodiče nebo zákonně oprávněného zástupce podepsat písemný informovaný souhlas.

• Kritéria způsobilosti pro zahájení léčby ozářenou vakcínou proti autologním nádorům secernujícím GM-CSF, nivolumabem a ipilimumabem

  • Histologicky potvrzený vysoce rizikový neuroblastom na základě kritérií přiřazení COG
  • Reziduální onemocnění na konci standardní terapie nebo relabující neuroblastom v jakémkoli chorobném stavu (včetně CR) podle klinických kritérií (histologické potvrzení relapsu nebo reziduální choroby není vyžadováno).
  • Věk > 1 rok
  • Stav výkonnosti Lansky/Karnofsky ≥50 % (viz příloha A)

  • Předchozí léčba – pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové léčby a před zařazením do studie musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby

    • Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie
    • Biologická léčba malými molekulami: Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického přípravku.
    • Monoklonální protilátky ≥ 7 dní nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší, ale ne delší než 30 dní (s obnovením jakékoli související toxicity)
    • Ozáření zevním paprskem: ≥ 14 dní po XRT malého portu, ≥ 12 týdnů po záření velkého portu (≥ 50 % prostoru dřeně) včetně ozáření celého těla, kraniospinální radiace, ozáření celého břicha a celých plic
    • 131I- MIBG terapie ≥ 6 týdnů
    • Autologní infuze kmenových buněk po myeloablativní léčbě ≥ 6 týdnů
    • Jakékoli jiné zkoumané látky ≥ 14 dnů

• Požadavky na funkci orgánů

  • Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

    • ANC >/= 500/ul
    • Hgb >8 (nelze podat transfuzi)
    • Počet krevních destiček ≥ 30 000 (nelze podat transfuzi)

  • Funkce jater:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu pro věk
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x horní hranice normálu (135 U/L) Pro účely této studie je ULN pro ALT 45 U/L

  • Funkce ledvin, sérový kreatinin založený na věku/pohlaví takto:

    • Maximální sérový kreatinin (mg/dl)

      • Věk 1 až <2 roky Muž: 0,6 Žena: 0,6
      • Věk 2 až < 6 let Muž: 0,8 Žena 0,8
      • Věk 6 až < 10 let Muž:1 Žena: 1
      • Věk 10 až < 13 let Muž: 1,2 Žena: 1,2
      • Věk 13 až < 16 let Muž: 1,5 Žena: 1,4
      • Věk ≥ 16 let Muž: 1,7 Žena: 1,4
    • NEBO Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu vyššími, než jsou výše uvedené maximální povolené hodnoty pro věk/pohlaví

  • Adekvátní plicní funkce definovaná jako:

    • Žádné známky dušnosti v klidu
    • Žádná nesnášenlivost zátěže kvůli plicní insuficienci
    • Pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti

  • Přiměřená funkce slinivky břišní definovaná jako

    • Sérová lipáza </= ULN na začátku.
  • Ne ≥ Nehematologická toxicita 2. stupně
  • Absolutní počet eozinofilů ≤ 5000/ul
  • Negativní B-HCG těhotenský test u žen ve fertilním věku. Musí se odebírat nebo opakovat do 24 hodin před počátečním podáním studovaných léků
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) užívající nivolumab budou souhlasit s dodržováním antikoncepce po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou souhlasit s dodržováním antikoncepce po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Žádná systémová léčba kortikosteroidy, kromě substituční léčby adrenální insuficience nebo transfuzní premedikace. Účastníci, kteří dostávají nebo dostali léčbu lymfolytickými steroidy (>=40 mg/m2 ekvivalentu prednisonu) během 4 týdnů od prvního předpokládaného podání vakcíny, jsou vyloučeni, protože se očekává, že léčba vysokými dávkami steroidů významně omezí schopnost imunitního systému reagovat na Očkování GVAX.
• Účastníci se známými parenchymálními mozkovými metastázami.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako GM-CSF nebo DMSO.
• Účastníci s jakoukoli formou primární imunodeficience.
• Ženy, které jsou těhotné, jsou z této studie vyloučeny, protože GVAX je zkoumaná biologická látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem GVAX, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem GVAX
• Nekontrolované interkurentní onemocnění nebo závažná nekontrolovaná zdravotní porucha včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie a/nebo výrazné poruchy elektrického převodního systému srdce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezovalo dodržování studijních požadavků.
• Známí HIV-pozitivní účastníci kombinované antiretrovirové terapie nejsou způsobilí, protože účinek vakcinace GVAX na průběh onemocnění není znám a protože se očekává, že základní onemocnění omezí schopnost imunitního systému reagovat na vakcinaci GVAX.
• Klinicky relevantní známá aktivní infekce včetně aktivní hepatitidy B nebo C nebo jakéhokoli jiného souběžného onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího způsobilo, že subjekt není vhodný pro zařazení do této studie

• Anamnéza jiné malignity než neuroblastom s výjimkou následujících okolností:

  • Pacienti s malignitou v anamnéze, kteří byli adekvátně léčeni a byli bez onemocnění po dobu alespoň 2 let, nejsou vyloučeni.
  • Nejsou vyloučeni pacienti s adekvátně léčenými aktivními neinvazivními karcinomy (jako je nemelanomatózní karcinom kůže nebo in situ karcinom močového měchýře, děložního čípku a prsu).
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti PD L2 nebo anti-CTLA4 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. OX 40, CD137).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 12 měsících, nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou jsou jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Intermitentní užívání bronchodilatancií nebo lokální injekce steroidů není vyloučeno. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Autoimunitní diagnózy, které nejsou uvedeny, musí schválit předseda protokolu.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.