APG-2575 en monothérapie ou en association avec l'ibrutinib ou le rituximab chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MAPLE-1)

Critère d'intégration:

• Critères d'inclusion :

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir participer à cette étude :

1. Diagnostic clinicopathologique local confirmé de la MW conformément au panel de consensus du Second International Workshop on WM (Owen 2003).
2. Patients MW avec une maladie symptomatique et mesurable (définie comme la présence d'immunoglobulines sériques M (IgM) > 0,5 g/dL), nécessitant un traitement selon les directives mSMART (Kyle 2003) : avec symptômes B (fièvre, sueurs nocturnes, fatigue, sueurs nocturnes, perte de poids), lymphadénopathie progressive ou splénomégalie, anémie (valeur d'hémoglobine < 10 g/dL) ou numération plaquettaire < 100* 109/L en raison d'une infiltration médullaire. Des complications telles que le syndrome d'hyperviscosité, la neuropathie périphérique sensorimotrice symptomatique due à la MW, l'amylose systémique liée à la MW, l'insuffisance rénale liée à la MW ou la cryoglobulinémie symptomatique peuvent également être des indications de traitement.
3. Pour le bras A uniquement : Avoir reçu au moins un traitement antérieur pour la MW. Le patient doit avoir soit un échec (défini comme une progression pendant ou dans les 6 mois suivant le traitement par ibrutinib) soit une intolérance à l'ibrutinib.
4. Pour le bras B uniquement : MW non traitée auparavant.
5. Pour le bras C uniquement : Avoir reçu au moins un traitement antérieur, MW en rechute ou réfractaire.

6. Fonction hématologique adéquate définie comme :

   1. ANC ≥ 1,0 x 109/L indépendamment du soutien du facteur de croissance dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
   2. Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion ni facteur de croissance dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
   3. Numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L sans soutien transfusionnel dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.

7. Fonction hépatique et rénale adéquate définie comme :

   1. AST et ALT < 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
   2. Débit de filtration glomérulaire (GFR) > 30 ml/min
   3. Bilirubine< 1,5 x LSN
8. PT/INR ≤ 1,5 x ULN et PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
9. ≥18 ans.
10. Groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) ≤1.
11. Espérance de vie≥3 mois.
12. Sujets de sexe féminin qui n'ont pas le potentiel de procréer (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent - absence de menstruation depuis ≥ 2 ans ; OU antécédents d'hystérectomie ; OU antécédents de ligature bilatérale des trompes ; OU antécédents d'ovariectomie bilatérale). Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de leur entrée dans l'étude.
13. Sujets masculins et féminins qui acceptent d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces (par exemple, préservatifs, implants, injectables, contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins [DIU], abstinence sexuelle ou partenaire stérilisé) pendant la période de traitement et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et 90 jours (hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude.

Maladie symptomatique répondant à au moins 1 des recommandations du deuxième atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström pour nécessiter un traitement (Kyle 2003) :

1. Symptômes constitutionnels documentés dans le dossier du sujet avec des mesures objectives de soutien, le cas échéant, définis comme un ou plusieurs des symptômes ou signes suivants liés à la maladie :

   1. Perte de poids involontaire ≥ 10 % au cours des 6 mois précédant le dépistage
   2. Fièvres supérieures à 100,5 ° F ou 38,0 ° C pendant 2 semaines ou plus avant le dépistage sans signe d'infection
   3. Sueurs nocturnes pendant plus d'un mois avant le dépistage sans signe d'infection
2. Fatigue cliniquement pertinente qui n'est pas soulagée par le repos en raison de la MW
3. Hyperviscosité symptomatique ou niveaux de viscosité sérique supérieurs à 4,0 centipoises
4. Lymphadénopathie symptomatique ou volumineuse (≥ 5 cm de diamètre maximum)
5. Hépatomégalie et/ou splénomégalie symptomatique et/ou infiltration de tissus organiques
6. Neuropathie périphérique due à la MW
7. Cryoglobulinémie symptomatique
8. Anémie des agglutinines froides
9. Anémie hémolytique immunitaire liée aux IgM et/ou thrombocytopénie
10. Néphropathie liée à la MW
11. Amylose liée à la MW
12. Hémoglobine ≤10g/dL
13. Numération plaquettaire <100 x109/L
14. Protéine monoclonale sérique> 5 g / dL, avec ou sans symptômes cliniques manifestes.
15. Toute autre condition ou circonstance qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapte à participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Critères d'exclusion :

Les patients qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans cette étude :

1. Pour le bras A uniquement : patients qui n'ont jamais été traités par ibrutinib.
2. Pour le bras B uniquement : les patients qui ont déjà reçu un traitement pour la MW.

3. Pour le bras C uniquement :

   1. Patients ayant déjà été traités par ibrutinib ou un autre inhibiteur de la BTK.
   2. Maladie réfractaire au dernier traitement antérieur à base de rituximab défini comme une rechute après le dernier traitement à base de rituximab (<12 mois depuis la dernière dose de rituximab), OU un échec à obtenir au moins une RM après le dernier traitement à base de rituximab.
   3. Traitement au rituximab au cours des 12 derniers mois avant la première dose du médicament à l'étude.
   4. Anaphylaxie connue ou hypersensibilité médiée par les IgE aux protéines murines ou à tout composant du rituximab.
4. Patients présentant une atteinte du système nerveux central (syndrome de Bing-Neel), une infection active (y compris une infection active par le virus de l'hépatite B ou C, une séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)) ou toute autre affection médicale grave (non résolue).
5. Plasmaphérèse <35 jours avant le début du médicament à l'étude. (Remarque : les sujets présentant des valeurs élevées d'IgM ou des symptômes d'hyperviscosité pendant le dépistage peuvent recevoir une plasmaphérèse avant de commencer le médicament à l'étude si la plasmaphérèse précédente a été effectuée > 35 jours avant la plasmaphérèse effectuée pendant le dépistage (afin d'obtenir une véritable valeur d'IgM de base pour l'efficacité évaluations).
6. Ne pas avoir complètement récupéré (c'est-à-dire, ≤ toxicité de grade 1) des effets réversibles d'un traitement antérieur pour la MW.
7. Anomalies importantes de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, y compris bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc du 3e degré ou intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 470 msec.
8. Incapacité à avaler des comprimés ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie inflammatoire de l'intestin symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète.
9. Antécédents d'infection active ou chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB) définie par une réaction en chaîne par polymérase positive (PCR).
10. Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative, telle qu'une arythmie non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4, telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant la randomisation.
11. Intervention chirurgicale majeure dans les ≤ 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude, radiothérapie ≤ 14 jours avant le début du traitement à l'étude, traitement systémique dans les 14 jours précédant la première dose d'APG -2575.
12. Infection récente nécessitant un traitement systémique terminé ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
13. Toute infection systémique active non contrôlée.
14. Toute tumeur maligne concomitante.
15. L'utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (par ex. phénoprocoumone).
16. Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A.
17. Troubles hémorragiques connus (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie.
18. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 12 mois précédant l'inscription.