Agente Único APG-2575 ou em Combinação com Ibrutinibe ou Rituximabe em Pacientes com Macroglobulinemia de Waldenström (MAPLE-1)

Critério de inclusão:

• Critérios para inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação neste estudo:

1. Diagnóstico clinicopatológico local confirmado de MW de acordo com o painel de consenso do Segundo Workshop Internacional de MW (Owen 2003).
2. Pacientes com MW com doença sintomática e mensurável (definida como presença de imunoglobulina M sérica (IgM) > 0,5g/dL), requerendo tratamento de acordo com as diretrizes mSMART (Kyle 2003): com sintomas B (febre, suores noturnos, fadiga, suores noturnos perda de peso), linfadenopatia progressiva ou esplenomegalia, anemia (valor de hemoglobina <10 g/dL) ou contagem de plaquetas <100* 109/L devido à infiltração medular. Complicações como síndrome de hiperviscosidade, neuropatia periférica sensório-motora sintomática devido à MW, amiloidose sistêmica relacionada à MW, insuficiência renal relacionada à MW ou crioglobulinemia sintomática também podem ser indicações para terapia.
3. Somente para o braço A: Recebeu pelo menos uma terapia anterior para MW. O paciente deve ter falhado (definido como progredindo durante ou dentro de 6 meses de tratamento com ibrutinibe) ou intolerante ao ibrutinibe.
4. Somente para o braço B: WM não tratado anteriormente.
5. Somente para o Braço C: Recebeu pelo menos uma terapia anterior, WM recidivante ou refratária.

6. Função hematológica adequada definida como:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/L independente do suporte do fator de crescimento dentro de 7 dias da primeira dose com o medicamento do estudo.
   2. Hemoglobina ≥9 g/dL sem transfusão ou suporte de fator de crescimento dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
   3. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L sem suporte de transfusão dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.

7. Função hepática e renal adequada definida como:

   1. AST e ALT < 2,5 x LSN (limite superior do normal)
   2. Taxa de filtração glomerular (TFG) > 30mL/min
   3. Bilirrubina < 1,5 x LSN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x LSN e PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN.
9. ≥18 anos de idade.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
11. Expectativa de vida≥3 meses.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por histórico - sem menstruação por ≥2 anos; OU histórico de histerectomia; OU histórico de laqueadura bilateral; OU histórico de ooforectomia bilateral). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no momento da entrada no estudo.
13. Indivíduos do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência sexual ou parceiro esterilizado) durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose da droga em estudo e 90 dias (homens) após a última dose da droga em estudo.

Doença sintomática atendendo a pelo menos 1 das recomendações do Segundo Workshop Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenström para requerer tratamento (Kyle 2003):

1. Sintomas constitucionais documentados no prontuário do sujeito com medidas objetivas de suporte, conforme apropriado, definidos como um ou mais dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença:

   1. Perda de peso não intencional ≥10% nos 6 meses anteriores à triagem
   2. Febres superiores a 100,5 °F ou 38,0 °C por 2 ou mais semanas antes da triagem sem evidência de infecção
   3. Suores noturnos por mais de 1 mês antes da triagem sem evidência de infecção
2. Fadiga clinicamente relevante que não é aliviada pelo repouso devido à MW
3. Hiperviscosidade sintomática ou níveis de viscosidade sérica superiores a 4,0 centipoises
4. Linfadenopatia sintomática ou volumosa (≥5cm de diâmetro máximo)
5. Hepatomegalia sintomática e/ou esplenomegalia e/ou infiltração de tecidos de órgãos
6. Neuropatia periférica por MW
7. Crioglobulinemia sintomática
8. Anemia por aglutinina fria
9. Anemia hemolítica imune relacionada a IgM e/ou trombocitopenia
10. Nefropatia relacionada à MW
11. Amiloidose relacionada à MW
12. Hemoglobina ≤10g/dL
13. Contagem de plaquetas <100 x109/L
14. Proteína monoclonal sérica >5g/dL, com ou sem sintomas clínicos evidentes.
15. Qualquer outra condição ou circunstância que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para participar do estudo.

Critério de exclusão:

• Critérios de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão incluídos neste estudo:

1. Somente para o braço A: pacientes que nunca foram tratados com ibrutinibe.
2. Somente para o braço B: pacientes que receberam anteriormente qualquer tratamento para MW.

3. Apenas para o braço C:

   1. Pacientes que foram previamente tratados com ibrutinibe ou outro inibidor de BTK.
   2. Doença refratária à última terapia baseada em rituximabe anterior definida como Recaída após a última terapia baseada em rituximabe (<12 meses desde a última dose de rituximabe) OU Falha em atingir pelo menos uma RM após a última terapia baseada em rituximabe.
   3. Tratamento com rituximabe nos últimos 12 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
   4. Anafilaxia conhecida ou hipersensibilidade mediada por IgE a proteínas murinas ou a qualquer componente do rituximabe.
4. Doentes com envolvimento do sistema nervoso central (síndrome de Bing-Neel), infeção ativa (incluindo infeção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) positivo) ou qualquer outra condição médica grave (não resolvida).
5. Plasmaférese <35 dias antes do início do medicamento do estudo. (Observação: Indivíduos com altos valores de IgM ou sintomas de hiperviscosidade durante a triagem podem receber plasmaférese antes de iniciar o medicamento do estudo se a plasmaférese anterior foi realizada > 35 dias antes da plasmaférese realizada durante a triagem (a fim de obter um valor de linha de base real de IgM para eficácia avaliações).
6. Falha na recuperação total (ou seja, toxicidade ≤ Grau 1) dos efeitos reversíveis do tratamento anterior para MW.
7. Anormalidades significativas de eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau ou intervalo QT corrigido (QTc) ≥470 ms.
8. Incapaz de engolir comprimidos ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa ou obstrução intestinal parcial ou completa.
9. História de infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV) definida por reação em cadeia da polimerase (PCR) positiva.
10. Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da randomização.
11. Procedimento cirúrgico de grande porte ≤14 dias antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo, radioterapia ≤14 dias antes do início do tratamento do estudo, tratamento sistêmico dentro de 14 dias antes da primeira dose de APG -2575.
12. Infecção recente requerendo tratamento sistêmico que foi concluído ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
13. Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada.
14. Qualquer malignidade concomitante.
15. O uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K (ex. fenoprocumona).
16. Requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A.
17. Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
18. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 12 meses anteriores à inscrição.