APG-2575 Single Agent of in combinatie met Ibrutinib of Rituximab bij patiënten met Waldenström-macroglobulinemie (MAPLE-1)

Inclusiecriteria:

• Criteria voor opname:

Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

1. Lokaal bevestigde klinisch-pathologische diagnose van WM in overeenstemming met het consensuspanel van de Second International Workshop on WM (Owen 2003).
2. WM-patiënten met symptomatische en meetbare ziekte (gedefinieerd als aanwezigheid van serumimmunoglobuline M (IgM)> 0,5 g/dl), die behandeling vereisen volgens mSMART-richtlijnen (Kyle 2003): met B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, vermoeidheid, nachtelijk zweten, gewichtsverlies), progressieve lymfadenopathie of splenomegalie, anemie (hemoglobinewaarde van <10 g/dL) of aantal bloedplaatjes <100* 109/L door merginfiltratie. Complicaties zoals hyperviscositeitssyndroom, symptomatische sensomotorische perifere neuropathie als gevolg van WM, systemische amyloïdose gerelateerd aan WM, nierinsufficiëntie gerelateerd aan WM of symptomatische cryoglobulinemie kunnen ook indicaties zijn voor therapie.
3. Alleen voor arm A: Minstens één eerdere therapie voor WM hebben gekregen. De patiënt moet gefaald hebben (gedefinieerd als vooruitgang tijdens of binnen 6 maanden na behandeling met ibrutinib) of intolerant zijn voor ibrutinib.
4. Alleen voor arm B: eerder onbehandeld WM.
5. Alleen voor arm C: Ten minste één eerdere therapie, recidiverende of refractaire WM hebben gekregen.

6. Adequate hematologische functie gedefinieerd als:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/l onafhankelijk van groeifactorondersteuning binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   2. Hemoglobine ≥9 g/dL zonder transfusie of groeifactorondersteuning binnen 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L zonder transfusieondersteuning binnen 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

7. Adequate lever- en nierfunctie gedefinieerd als:

   1. ASAT en ALAT < 2,5 x ULN (bovengrens van normaal)
   2. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >30 ml/min
   3. Bilirubine < 1,5 x ULN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x ULN en PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. ≥18 jaar.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
11. Levensverwachting≥3 maanden.
12. Vrouwelijke proefpersonen met een niet-reproductief potentieel (d.w.z. postmenopauzale geschiedenis - geen menstruatie gedurende ≥2 jaar; OF geschiedenis van hysterectomie; OF geschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders; OF geschiedenis van bilaterale ovariëctomie). Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij deelname aan het onderzoek.
13. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. condooms, implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige intra-uteriene apparaten [IUD's], seksuele onthouding of gesteriliseerde partner) tijdens de therapieperiode en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en 90 dagen (mannen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Symptomatische ziekte die voldoet aan ten minste 1 van de aanbevelingen van de Second International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia voor behandeling (Kyle 2003):

1. Constitutionele symptomen gedocumenteerd in de kaart van de patiënt met ondersteunende objectieve maatstaven, waar van toepassing, gedefinieerd als een of meer van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen:

   1. Onbedoeld gewichtsverlies ≥10% in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   2. Koorts hoger dan 100,5°F of 38,0°C gedurende 2 of meer weken voorafgaand aan de screening zonder bewijs van infectie
   3. Nachtelijk zweten gedurende meer dan 1 maand voorafgaand aan de screening zonder tekenen van infectie
2. Klinisch relevante vermoeidheid die niet wordt verlicht door rust als gevolg van WM
3. Symptomatische hyperviscositeit of serumviscositeitsniveaus hoger dan 4,0 centipoises
4. Lymfadenopathie die ofwel symptomatisch of volumineus is (≥5 cm maximale diameter)
5. Symptomatische hepatomegalie en/of splenomegalie en/of infiltratie van orgaanweefsel
6. Perifere neuropathie door WM
7. Symptomatische cryoglobulinemie
8. Koude agglutinine-anemie
9. IgM-gerelateerde immuunhemolytische anemie en/of trombocytopenie
10. Nefropathie gerelateerd aan WM
11. Amyloïdose gerelateerd aan WM
12. Hemoglobine ≤10g/dL
13. Aantal bloedplaatjes <100 x109/L
14. Serum monoklonaal eiwit >5g/dL, met of zonder duidelijke klinische symptomen.
15. Elke andere aandoening of omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Criteria voor uitsluiting:

Patiënten die voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria mogen niet worden opgenomen in dit onderzoek:

1. Alleen voor arm A: Patiënten die nog nooit met ibrutinib zijn behandeld.
2. Alleen voor arm B: Patiënten die eerder een behandeling voor WM hebben ondergaan.

3. Alleen voor Arm C:

   1. Patiënten die eerder zijn behandeld met ibrutinib of een andere BTK-remmer.
   2. Ziekte die refractair is voor de laatste eerdere op rituximab gebaseerde therapie, gedefinieerd als ofwel Terugval na de laatste op rituximab gebaseerde therapie (<12 maanden sinds de laatste dosis rituximab), OF Het niet bereiken van ten minste een MR na de laatste op rituximab gebaseerde therapie.
   3. Rituximab-behandeling in de laatste 12 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   4. Bekende anafylaxie of IgE-gemedieerde overgevoeligheid voor muriene eiwitten of voor een bestanddeel van rituximab.
4. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (syndroom van Bing-Neel), actieve infectie (inclusief actieve hepatitis B- of C-virusinfectie, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief) of een andere ernstige (onopgeloste) medische aandoening.
5. Plasmaferese <35 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. (Opmerking: Proefpersonen met hoge IgM-waarden of symptomen van hyperviscositeit tijdens de screening kunnen plasmaferese krijgen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel als de vorige plasmaferese >35 dagen vóór de plasmaferese tijdens de screening werd uitgevoerd (om een ​​echte baseline IgM-waarde voor werkzaamheid te verkrijgen). evaluaties).
6. Niet volledig hersteld zijn (d.w.z. ≤Graad 1 toxiciteit) van de omkeerbare effecten van eerdere behandeling voor WM.
7. Significante afwijkingen op het screeningselektrocardiogram (ECG), waaronder linkerbundeltakblok, 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads blok of gecorrigeerd QT-interval (QTc) ≥470 msec.
8. Niet in staat om tabletten door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie significant aantast, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
9. Voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV), gedefinieerd door positieve polymerasekettingreactie (PCR).
10. Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
11. Grote chirurgische ingreep binnen ≤14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling, radiotherapie ≤14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, systemische behandeling binnen 14 dagen vóór de eerste dosis APG -2575.
12. Recente infectie waarvoor een systemische behandeling nodig was die ≤14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel was voltooid.
13. Elke ongecontroleerde actieve systemische infectie.
14. Elke gelijktijdige maligniteit.
15. Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten (bijv. fenoprocoumon).
16. Vereist behandeling met een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer.
17. Bekende bloedingsstoornissen (bijv. De ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
18. Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.