APG-2575 Agente único o en combinación con ibrutinib o rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström (MAPLE-1)

Criterios de inclusión:

• Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

1. Diagnóstico clinicopatológico local confirmado de WM de acuerdo con el panel de consenso del Segundo Taller Internacional sobre WM (Owen 2003).
2. Pacientes con WM con enfermedad sintomática y medible (definida como presencia de inmunoglobulina M sérica (IgM) > 0,5 g/dl), que requieren tratamiento según las guías mSMART (Kyle 2003): con síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, fatiga, pérdida de peso por sudores nocturnos), linfadenopatía progresiva o esplenomegalia, anemia (valor de hemoglobina <10 g/dl) o recuento de plaquetas <100* 109/L por infiltración medular. Las complicaciones como el síndrome de hiperviscosidad, la neuropatía periférica sensitivomotora sintomática debida a la WM, la amiloidosis sistémica relacionada con la WM, la insuficiencia renal relacionada con la WM o la crioglobulinemia sintomática también pueden ser indicaciones para el tratamiento.
3. Solo para el Grupo A: Haber recibido al menos una terapia previa para WM. El paciente debe haber fallado (definido como progresando durante o dentro de los 6 meses de tratamiento con tratamiento con ibrutinib) o ser intolerante a ibrutinib.
4. Solo para el Brazo B: WM sin tratamiento previo.
5. Solo para el brazo C: Haber recibido al menos una terapia previa, WM recidivante o refractaria.

6. Función hematológica adecuada definida como:

   1. ANC ≥1.0 x 109/L independiente del apoyo del factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis con el fármaco del estudio.
   2. Hemoglobina ≥9 g/dL sin transfusión o apoyo de factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   3. Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L sin soporte de transfusión dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

7. Función hepática y renal adecuada definida como:

   1. AST y ALT < 2,5 x LSN (límite superior de la normalidad)
   2. Tasa de filtración glomerular (TFG) >30 ml/min
   3. Bilirrubina < 1,5 x LSN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x ULN y PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. ≥18 años de edad.
10. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1.
11. Esperanza de vida≥3 meses.
12. Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes, sin menstruaciones durante ≥2 años; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
13. Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el período de terapia y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio y 90 días (hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio.

Enfermedad sintomática que cumple al menos una de las recomendaciones del Second International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia para requerir tratamiento (Kyle 2003):

1. Síntomas constitucionales documentados en el expediente del sujeto con medidas objetivas de apoyo, según corresponda, definidas como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:

   1. Pérdida de peso involuntaria ≥10 % en los 6 meses previos a la selección
   2. Fiebre superior a 100,5 °F o 38,0 °C durante 2 o más semanas antes de la detección sin evidencia de infección
   3. Sudores nocturnos durante más de 1 mes antes de la selección sin evidencia de infección
2. Fatiga clínicamente relevante que no se alivia con el descanso debido a WM
3. Hiperviscosidad sintomática o niveles de viscosidad sérica superiores a 4,0 centipoises
4. Linfadenopatía que es sintomática o voluminosa (≥5 cm de diámetro máximo)
5. Hepatomegalia sintomática y/o esplenomegalia y/o infiltración de tejido de órganos
6. Neuropatía periférica por WM
7. Crioglobulinemia sintomática
8. Anemia por crioaglutininas
9. Anemia hemolítica inmune relacionada con IgM y/o trombocitopenia
10. Nefropatía relacionada con WM
11. Amiloidosis relacionada con WM
12. Hemoglobina ≤10g/dL
13. Recuento de plaquetas <100 x109/L
14. Proteína monoclonal sérica > 5 g/dL, con o sin síntomas clínicos evidentes.
15. Cualquier otra condición o circunstancia que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en este estudio:

1. Solo para el grupo A: pacientes que nunca han sido tratados con ibrutinib.
2. Solo para el brazo B: pacientes que hayan recibido previamente algún tratamiento para la WM.

3. Solo para el brazo C:

   1. Pacientes que hayan sido tratados previamente con ibrutinib u otro inhibidor de BTK.
   2. Enfermedad que es refractaria a la última terapia previa basada en rituximab definida como Recaída después de la última terapia basada en rituximab (<12 meses desde la última dosis de rituximab), O Fracaso en lograr al menos una MR después de la última terapia basada en rituximab.
   3. Tratamiento con rituximab en los últimos 12 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
   4. Anafilaxia conocida o hipersensibilidad mediada por IgE a proteínas murinas o a cualquier componente de rituximab.
4. Pacientes con afectación del sistema nervioso central (síndrome de Bing-Neel), infección activa (incluida la infección activa por el virus de la hepatitis B o C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido) o cualquier otra afección médica grave (no resuelta).
5. Plasmaféresis <35 días antes del inicio del fármaco del estudio. (Nota: los sujetos con valores altos de IgM o síntomas de hiperviscosidad durante la selección pueden recibir plasmaféresis antes de iniciar el fármaco del estudio si la plasmaféresis anterior se realizó > 35 días antes de la plasmaféresis realizada durante la selección (para obtener un valor de IgM inicial real para la eficacia). evaluaciones).
6. Falta de recuperación total (es decir, toxicidad ≤Grado 1) de los efectos reversibles del tratamiento previo para la WM.
7. Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluido bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado o intervalo QT corregido (QTc) ≥470 mseg.
8. Incapacidad para tragar tabletas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
9. Antecedentes de infección activa o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) definida por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva.
10. Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
11. Procedimiento de cirugía mayor dentro de ≤14 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio, radioterapia ≤14 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, tratamiento sistémico dentro de los 14 días antes de la primera dosis de APG -2575.
12. Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Cualquier infección sistémica activa no controlada.
14. Cualquier malignidad concurrente.
15. El uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K (p. fenoprocumona).
16. Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A.
17. Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
18. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 12 meses anteriores a la inscripción.