APG-2575 w monoterapii lub w połączeniu z ibrutynibem lub rytuksymabem u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma (MAPLE-1)

Kryteria przyjęcia:

• Kryteria włączenia:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Lokalnie potwierdzona kliniczno-patologiczna diagnoza WM zgodnie z panelem konsensusu Drugich Międzynarodowych Warsztatów na temat WM (Owen 2003).
2. Pacjenci z WM z objawową i mierzalną chorobą (zdefiniowaną jako obecność immunoglobuliny M (IgM) w surowicy > 0,5 g/dl), wymagające leczenia zgodnie z wytycznymi mSMART (Kyle 2003): z objawami B (gorączka, nocne poty, zmęczenie, nocne poty utrata masy ciała), postępującą limfadenopatią lub splenomegalią, niedokrwistością (stężenie hemoglobiny <10 g/dL) lub liczbą płytek krwi <100* 109/L z powodu nacieku szpiku. Wskazaniem do leczenia mogą być również powikłania, takie jak zespół nadlepkości, objawowa obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa w przebiegu WM, amyloidoza układowa w przebiegu WM, niewydolność nerek w przebiegu WM czy objawowa krioglobulinemia.
3. Tylko dla ramienia A: Otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię dla WM. Pacjent musiał albo zakończyć się niepowodzeniem (zdefiniowanym jako postęp podczas leczenia ibrutynibem lub w ciągu 6 miesięcy od jego zakończenia) albo nie tolerować ibrutynibu.
4. Tylko dla ramienia B: wcześniej nieleczona WM.
5. Tylko dla ramienia C: Otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, WM z nawrotem lub oporną na leczenie.

6. Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/l niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   2. Hemoglobina ≥9 g/dl bez transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   3. Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l bez wsparcia transfuzji w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.

7. Odpowiednia czynność wątroby i nerek zdefiniowana jako:

   1. AspAT i AlAT < 2,5 x GGN (górna granica normy)
   2. Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >30 ml/min
   3. Bilirubina < 1,5 x GGN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x GGN i PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN.
9. ≥18 lat.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
11. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
12. Kobiety, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie na podstawie wywiadu – brak miesiączki przez ≥2 lata; LUB histerektomia w wywiadzie; LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie; LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania.
13. Mężczyźni i kobiety, którzy zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń (np. prezerwatywy, implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne [IUD], abstynencja seksualna lub sterylizacja partnera) w okresie terapii i przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku i 90 dni (mężczyźni) po ostatniej dawce badanego leku.

Choroba objawowa spełniająca co najmniej 1 z zaleceń Drugiego Międzynarodowego Warsztatu na temat Makroglobulinemii Waldenströma jako wymagająca leczenia (Kyle 2003):

1. Objawy ogólnoustrojowe udokumentowane w karcie podmiotu za pomocą obiektywnych środków pomocniczych, odpowiednio, zdefiniowanych jako jeden lub więcej z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą:

   1. Niezamierzona utrata masy ciała ≥10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   2. Gorączka wyższa niż 100,5°F lub 38,0°C przez 2 lub więcej tygodni przed badaniem przesiewowym bez oznak infekcji
   3. Nocne poty przez ponad 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym bez oznak infekcji
2. Klinicznie istotne zmęczenie, które nie ustępuje po odpoczynku z powodu WM
3. Objawowa nadmierna lepkość lub poziomy lepkości surowicy większe niż 4,0 centypuazów
4. Limfadenopatia, która jest objawowa lub masywna (≥5 cm maksymalnej średnicy)
5. Objawowe powiększenie wątroby i (lub) splenomegalii i (lub) nacieki w tkankach narządów
6. Neuropatia obwodowa spowodowana WM
7. Objawowa krioglobulinemia
8. Niedokrwistość z zimnych aglutynin
9. IgM-zależna niedokrwistość hemolityczna immunologiczna i/lub małopłytkowość
10. Nefropatia związana z WM
11. Amyloidoza związana z WM
12. Hemoglobina ≤10 g/dl
13. Liczba płytek krwi <100 x 109/l
14. Białko monoklonalne w surowicy >5 g/dl, z wyraźnymi objawami klinicznymi lub bez.
15. Każdy inny stan lub okoliczność, które w opinii badacza czynią pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wykluczenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie powinni być włączani do tego badania:

1. Tylko dla ramienia A: Pacjenci, którzy nigdy nie byli leczeni ibrutynibem.
2. Tylko dla ramienia B: pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali jakiekolwiek leczenie z powodu WM.

3. Tylko dla ramienia C:

   1. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ibrutynibem lub innym inhibitorem BTK.
   2. Choroba, która jest oporna na ostatnią wcześniejszą terapię opartą na rytuksymabie zdefiniowana jako Nawrót po ostatniej terapii opartej na rytuksymabie (<12 miesięcy od ostatniej dawki rytuksymabu) LUB Nieosiągnięcie co najmniej MR po ostatniej terapii opartej na rytuksymabie.
   3. Leczenie rytuksymabem w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   4. Znana reakcja anafilaktyczna lub nadwrażliwość IgE-zależna na białka mysie lub którykolwiek składnik rytuksymabu.
4. Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (zespół Binga-Neela), czynnym zakażeniem (w tym czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, znanym wirusem niedoboru odporności (HIV) dodatnim) lub jakimkolwiek innym poważnym (nierozwiązanym) schorzeniem.
5. Plazmafereza <35 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. (Uwaga: osoby z wysokimi wartościami IgM lub objawami nadmiernej lepkości podczas badania przesiewowego mogą otrzymać plazmaferezę przed rozpoczęciem badania leku, jeśli poprzednia plazmafereza została przeprowadzona >35 dni przed plazmaferezą przeprowadzoną podczas badania przesiewowego (w celu uzyskania prawdziwej wyjściowej wartości IgM dla skuteczności oceny).
6. Brak pełnego wyzdrowienia (tj. toksyczność ≤1 stopnia) po odwracalnych skutkach wcześniejszego leczenia WM.
7. Istotne nieprawidłowości przesiewowego elektrokardiogramu (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok trzeciego stopnia lub skorygowany odstęp QT (QTc) ≥470 ms.
8. Niemożność połykania tabletek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
9. Historia aktywnego lub przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) stwierdzona na podstawie pozytywnej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
10. obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
11. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ≤14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia w ramach badania, radioterapia ≤14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, leczenie ogólnoustrojowe w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki APG -2575.
12. Niedawne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, zakończone ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Każda niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa.
14. Każdy współistniejący nowotwór złośliwy.
15. Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K (np. fenoprokumon).
16. Wymaga leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A.
17. Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
18. Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją.