APG-2575 samostatně nebo v kombinaci s ibrutinibem nebo rituximabem u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinémií (MAPLE-1)

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí k účasti v této studii:

1. Lokálně potvrzená klinickopatologická diagnóza WM v souladu s konsenzuálním panelem Druhého mezinárodního workshopu o WM (Owen 2003).
2. WM pacienti se symptomatickým a měřitelným onemocněním (definovaným jako přítomnost sérového imunoglobulinu M (IgM) > 0,5 g/dl), vyžadující léčbu podle pokynů mSMART (Kyle 2003): se symptomy B (horečka, noční pocení, únava, noční pocení ztráta hmotnosti), progresivní lymfadenopatií nebo splenomegalií, anémií (hodnota hemoglobinu <10 g/dl) nebo počtem krevních destiček <100* 109/L v důsledku infiltrace dřeně. Komplikace jako hyperviskozitní syndrom, symptomatická senzomotorická periferní neuropatie způsobená WM, systémová amyloidóza související s WM, renální insuficience související s WM nebo symptomatická kryoglobulinémie mohou být také indikací k léčbě.
3. Pouze pro rameno A: Absolvovali jste alespoň jednu předchozí terapii WM. Pacient musí buď selhat (definováno jako progrese během léčby nebo do 6 měsíců od léčby ibrutinibem) nebo ibrutinib nesnášet.
4. Pouze pro rameno B: Dříve neléčené WM.
5. Pouze pro rameno C: Absolvoval alespoň jednu předchozí terapii, relabující nebo refrakterní WM.

6. Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/l nezávisle na podpoře růstovým faktorem během 7 dnů od první dávky studovaného léku.
   2. Hemoglobin ≥9 g/dl bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
   3. Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l bez transfuzní podpory během 7 dnů od první dávky studovaného léku.

7. Přiměřená funkce jater a ledvin definovaná jako:

   1. AST a ALT < 2,5 x ULN (horní hranice normálu)
   2. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >30 ml/min
   3. Bilirubin < 1,5 x ULN
8. PT/INR ≤ 1,5 x ULN a PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
9. ≥18 let.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
11. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
12. Subjekty ženského pohlaví, které nemají reprodukční potenciál (tj. postmenopauzální s anamnézou bez menstruace po dobu ≥ 2 let; NEBO hysterektomie v anamnéze; NEBO bilaterální tubární ligace v anamnéze; NEBO anamnéza bilaterální ooforektomie). Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test v séru.
13. Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) během léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva a 90 dnů (muži) po poslední dávce studovaného léčiva.

Symptomatické onemocnění splňující alespoň 1 z doporučení z druhého mezinárodního workshopu o Waldenströmově makroglobulinémii pro vyžadující léčbu (Kyle 2003):

1. Konstituční symptomy dokumentované v tabulce subjektu s podpůrnými objektivními opatřeními, podle potřeby, definované jako jeden nebo více z následujících symptomů nebo příznaků souvisejících s onemocněním:

   1. Neúmyslný úbytek hmotnosti ≥ 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem
   2. Horečky vyšší než 100,5 °F nebo 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů před screeningem bez známek infekce
   3. Noční pocení déle než 1 měsíc před screeningem bez známek infekce
2. Klinicky relevantní únava, která není uvolněna odpočinkem v důsledku WM
3. Symptomatická hyperviskozita nebo hladiny sérové ​​viskozity vyšší než 4,0 centipoise
4. Lymfadenopatie, která je buď symptomatická, nebo objemná (≥5 cm v maximálním průměru)
5. Symptomatická hepatomegalie a/nebo splenomegalie a/nebo infiltrace orgánové tkáně
6. Periferní neuropatie způsobená WM
7. Symptomatická kryoglobulinémie
8. Studená aglutininová anémie
9. Imunitní hemolytická anémie a/nebo trombocytopenie související s IgM
10. Nefropatie související s WM
11. Amyloidóza související s WM
12. Hemoglobin ≤ 10 g/dl
13. Počet krevních destiček <100 x 109/l
14. Monoklonální protein v séru >5 g/dl, s nebo bez zjevných klinických příznaků.
15. Jakýkoli jiný stav nebo okolnost, která by podle názoru zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro účast ve studii.

Kritéria vyloučení:

• Kritéria pro vyloučení:

Do této studie nebudou zařazeni pacienti, kteří splňují některé z následujících vylučovacích kritérií:

1. Pouze pro rameno A: Pacienti, kteří nikdy nebyli léčeni ibrutinibem.
2. Pouze pro rameno B: Pacienti, kteří již dříve podstoupili jakoukoli léčbu WM.

3. Pouze pro rameno C:

   1. Pacienti, kteří byli dříve léčeni ibrutinibem nebo jiným inhibitorem BTK.
   2. Onemocnění, které je refrakterní na poslední předchozí terapii založenou na rituximabu definované jako buď relaps po poslední terapii založené na rituximabu (<12 měsíců od poslední dávky rituximabu), NEBO Nedosažení alespoň MR po poslední terapii založené na rituximabu.
   3. Léčba rituximabem během posledních 12 měsíců před první dávkou studovaného léku.
   4. Známá anafylaxe nebo přecitlivělost zprostředkovaná IgE na myší proteiny nebo na kteroukoli složku rituximabu.
4. Pacienti s postižením centrálního nervového systému (Bing-Neelův syndrom), aktivní infekcí (včetně aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C, známým pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV)) nebo jakýmkoli jiným závažným (nevyřešeným) zdravotním stavem.
5. Plazmaferéza <35 dní před zahájením podávání studovaného léku. (Poznámka: Subjekty s vysokými hodnotami IgM nebo symptomy hyperviskozity během screeningu mohou podstoupit plazmaferézu před zahájením studie s lékem, pokud byla předchozí plazmaferéza provedena > 35 dní před plazmaferézou provedenou během screeningu (za účelem získání skutečné výchozí hodnoty IgM pro účinnost hodnocení).
6. Neschopnost plně se zotavit (tj. toxicita ≤ 1. stupně) z reverzibilních účinků předchozí léčby WM.
7. Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, blokády 3. stupně nebo korigovaného QT intervalu (QTc) ≥470 ms.
8. Neschopnost spolknout tablety nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná neprůchodnost střev.
9. Anamnéza aktivní nebo chronické infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) definovaná pozitivní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR).
10. Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací.
11. Velký chirurgický výkon během ≤ 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby, radioterapie ≤ 14 dnů před zahájením studijní léčby, systémová léčba během 14 dnů před první dávkou APG -2575.
12. Nedávná infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku.
13. Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce.
14. Jakákoli souběžná malignita.
15. Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K (např. fenoprokumon).
16. Vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A.
17. Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
18. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 12 měsíců před zařazením.