APG-2575 yksittäinen lääke tai yhdistelmänä ibrutinibin tai rituksimabin kanssa potilailla, joilla on Waldenströmin makroglobulinemia (MAPLE-1)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kriteerit sisällyttämiselle:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Paikallinen vahvistettu klinikapatologinen diagnoosi WM:stä toisen kansainvälisen WM-työpajan (Owen 2003) konsensuspaneelin mukaisesti.
2. WM-potilaat, joilla on oireinen ja mitattavissa oleva sairaus (määriteltynä seerumin immunoglobuliini M (IgM) > 0,5 g/dl), mSMART-ohjeiden (Kyle 2003) mukaista hoitoa vaativat: B-oireet (kuume, yöhikoilu, väsymys, yöhikoilu, painon lasku), etenevä lymfadenopatia tai splenomegalia, anemia (hemoglobiiniarvo <10 g/dl) tai verihiutaleiden määrä <100* 109/L luuytimen infiltraatiosta johtuen. Komplikaatiot, kuten hyperviskositeettioireyhtymä, WM:n aiheuttama oireellinen sensorimotorinen perifeerinen neuropatia, WM:hen liittyvä systeeminen amyloidoosi, WM:hen liittyvä munuaisten vajaatoiminta tai oireinen kryoglobulinemia voivat myös olla hoidon indikaatioita.
3. Vain käsivarrelle A: olet saanut vähintään yhden aikaisemman WM-hoidon. Potilaan on täytynyt olla joko epäonnistunut (määritelty etenemiseksi ibrutinibihoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon aikana) tai ibrutinibi-intoleranssi.
4. Vain käsivarrelle B: Aikaisemmin käsittelemätön WM.
5. Vain käsivarrelle C: olet saanut vähintään yhtä aikaisempaa hoitoa, uusiutunut tai refraktaarinen WM.

6. Riittävä hematologinen toiminta määritellään seuraavasti:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/l kasvutekijän tuesta riippumatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   2. Hemoglobiini ≥9 g/dl ilman verensiirtoa tai kasvutekijätukea 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   3. Verihiutalemäärä ≥ 75 x 109/l ilman verensiirtoa 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

7. Riittävä maksan ja munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

   1. AST ja ALT < 2,5 x ULN (normaalin yläraja)
   2. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >30 ml/min
   3. Bilirubiini < 1,5 x ULN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x ULN ja PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. ≥18 vuoden ikä.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
11. Elinajanodote ≥3 kuukautta.
12. Naishenkilöt, joilla ei ole lisääntymiskykyä (eli postmenopausaalisilla potilailla, joilla ei ole kuukautisia ≥ 2 vuoteen; TAI anamneesissa kohdunpoisto; TAI anamneesissa molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio; TAI anamneesissa kahdenvälinen munanpoisto). Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen saapuessaan.
13. Mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka suostuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (esim. kondomeja, implantteja, injektioita, yhdistelmäehkäisyvalmisteita, joitakin kohdunsisäisiä välineitä [IUD], seksuaalista pidättymistä tai steriloitua kumppania) hoidon aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja 90 päivää (miehet) viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Oireellinen sairaus, joka täyttää vähintään yhden Waldenströmin makroglobulinemiaa käsittelevän toisen kansainvälisen työpajan suosituksista hoitoa vaativan (Kyle 2003):

1. Perustuslailliset oireet, jotka on dokumentoitu koehenkilön kaavioon tukevilla objektiivisilla toimenpiteillä tarvittaessa, määriteltynä yhdeksi tai useammaksi seuraavista sairauteen liittyvistä oireista tai merkeistä:

   1. Tahaton painonpudotus ≥10 % seulonta edeltäneiden 6 kuukauden aikana
   2. Kuume yli 100,5 °F tai 38,0 °C vähintään 2 viikkoa ennen seulontaa ilman näyttöä infektiosta
   3. Yöhikoilu yli 1 kuukauden ajan ennen seulontaa ilman merkkejä infektiosta
2. Kliinisesti merkityksellinen väsymys, jota WM:n aiheuttama lepo ei helpota
3. Oireinen hyperviskositeetti tai seerumin viskositeettitasot yli 4,0 senttipoisia
4. Lymfadenopatia, joka on joko oireellinen tai iso (enimmäishalkaisija ≥ 5 cm)
5. Oireinen hepatomegalia ja/tai splenomegalia ja/tai elinkudoksen infiltraatio
6. WM:n aiheuttama perifeerinen neuropatia
7. Oireinen kryoglobulinemia
8. Kylmäagglutiniinianemia
9. IgM:hen liittyvä immuuni hemolyyttinen anemia ja/tai trombosytopenia
10. WM:ään liittyvä nefropatia
11. WM:ään liittyvä amyloidoosi
12. Hemoglobiini ≤10g/dl
13. Verihiutalemäärä <100 x 109/l
14. Seerumin monoklonaalinen proteiini > 5 g/dl, ilmeisiä kliinisiä oireita tai ilman.
15. Mikä tahansa muu tila tai seikka, joka tutkijan mielestä tekisi potilaan sopimattoman osallistumaan tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Poissulkemiskriteerit:

Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei saa ottaa mukaan tähän tutkimukseen:

1. Vain haara A: Potilaat, joita ei ole koskaan hoidettu ibrutinibillä.
2. Vain käsivarrelle B: Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet WM-hoitoa.

3. Vain käsivarrelle C:

   1. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu ibrutinibillä tai muilla BTK-estäjillä.
   2. Sairaus, joka on vastustamaton viimeiselle rituksimabipohjaiselle hoidolle, joka määritellään joko uusiutuneeksi viimeisen rituksimabipohjaisen hoidon jälkeen (< 12 kuukautta viimeisestä rituksimabiannoksesta), TAI epäonnistuminen vähintään MR-arvon saavuttamisessa viimeisen rituksimabipohjaisen hoidon jälkeen.
   3. Rituksimabihoito viimeisten 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
   4. Tunnettu anafylaksia tai IgE-välitteinen yliherkkyys hiiren proteiineille tai jollekin rituksimabin aineosalle.
4. Potilaat, joilla on keskushermostohäiriöitä (Bing-Neelin oireyhtymä), aktiivinen infektio (mukaan lukien aktiivinen hepatiitti B- tai C-virusinfektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen) tai mikä tahansa muu vakava (ratkaisematon) sairaus.
5. Plasmafereesi < 35 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. (Huomaa: Koehenkilöt, joilla on korkeat IgM-arvot tai hyperviskositeettioireet seulonnan aikana, voivat saada plasmafereesin ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, jos edellinen plasmafereesi tehtiin > 35 päivää ennen seulonnan aikana suoritettua plasmafereesiä (jotta saadaan todellinen IgM-lähtöarvo teholle arvioinnit).
6. Epäonnistuminen täysin toipumaan (eli ≤ asteen 1 toksisuus) aiemman WM-hoidon palautuvista vaikutuksista.
7. Merkittävät seulontasähkökardiogrammin (EKG) poikkeavuudet, mukaan lukien vasemman nipun haarakatkos, tyypin II 2. asteen eteiskammiokatkos, 3. asteen katkos tai korjattu QT-aika (QTc) ≥470 ms.
8. Ei pysty nielemään tabletteja tai imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos.
9. Aiempi aktiivinen tai krooninen hepatiitti C -viruksen (HCV) tai hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama infektio, joka on määritelty positiivisella polymeraasiketjureaktiolla (PCR).
10. Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö tai luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen määrittelemänä; tai sinulla on ollut sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
11. Suuri kirurginen toimenpide ≤ 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana, sädehoito ≤ 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, systeeminen hoito 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä APG-annosta -2575.
12. Äskettäinen systeemistä hoitoa vaativa infektio, joka saatiin päätökseen ≤14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
13. Mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio.
14. Mikä tahansa samanaikainen pahanlaatuisuus.
15. Varfariinin tai muiden K-vitamiiniantagonistien samanaikainen käyttö (esim. fenoprokumoni).
16. Vaatii hoitoa vahvalla sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjällä.
17. Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia.
18. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.