APG-2575 Single Agent eller i kombination med Ibrutinib eller Rituximab hos patienter med Waldenström Macroglobulinemia (MAPLE-1)

Inklusionskriterier:

• Kriterier for inklusion:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

1. Lokal bekræftet klinikopatologisk diagnose af WM i overensstemmelse med konsensuspanelet fra Second International Workshop on WM (Owen 2003).
2. WM-patienter med symptomatisk og målbar sygdom (defineret som tilstedeværelse af serumimmunoglobulin M (IgM)>0,5g/dL), kræver behandling i henhold til mSMART-retningslinjer (Kyle 2003): med B-symptomer (feber, nattesved, træthed, nattesved vægttab), progressiv lymfadenopati eller splenomegali, anæmi (hæmoglobinværdi <10 g/dL) eller blodpladetal <100* 109/L på grund af marv infiltration. Komplikationer såsom hyperviskositetssyndrom, symptomatisk sensorimotorisk perifer neuropati på grund af WM, systemisk amyloidose relateret til WM, nyreinsufficiens relateret til WM eller symptomatisk kryoglobulinæmi kan også være indikationer for behandling.
3. Kun for arm A: Har modtaget mindst én tidligere behandling for WM. Patienten skal enten have svigtet (defineret som fremskridt under eller inden for 6 måneders behandling med ibrutinib-behandling) eller intolerant over for ibrutinib.
4. Kun til arm B: Tidligere ubehandlet WM.
5. Kun for arm C: Har modtaget mindst én tidligere behandling, recidiverende eller refraktær WM.

6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/L uafhængig af vækstfaktorstøtte inden for 7 dage efter den første dosis med studielægemidlet.
   2. Hæmoglobin ≥9 g/dL uden transfusion eller vækstfaktorstøtte inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   3. Blodpladetal ≥ 75 x 109/L uden transfusionsstøtte inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

7. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion defineret som:

   1. AST og ALT < 2,5 x ULN (øvre normalgrænse)
   2. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >30mL/min
   3. Bilirubin < 1,5 x ULN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x ULN og PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. ≥18 år.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
11. Forventet levetid ≥3 måneder.
12. Kvindelige forsøgspersoner, som er af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. post-menopausale med historie-ingen menstruation i ≥2 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral ooforektomi). Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen.
13. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der accepterer at bruge yderst effektive præventionsmetoder (f.eks. kondomer, implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger[IUDs], seksuel afholdenhed eller steriliseret partner) i løbet af behandlingen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og 90 dage (mænd) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Symptomatisk sygdom, der opfylder mindst 1 af anbefalingerne fra den anden internationale workshop om Waldenström Macroglobulinemia for at kræve behandling (Kyle 2003):

1. Konstitutionelle symptomer dokumenteret i forsøgspersonens diagram med understøttende objektive foranstaltninger, efter behov, defineret som et eller flere af følgende sygdomsrelaterede symptomer eller tegn:

   1. Utilsigtet vægttab ≥10 % inden for de seneste 6 måneder før screening
   2. Feber højere end 100,5°F eller 38,0°C i 2 eller flere uger før screening uden tegn på infektion
   3. Nattesved i mere end 1 måned før screening uden tegn på infektion
2. Klinisk relevant træthed som ikke afhjælpes ved hvile pga. WM
3. Symptomatisk hyperviskositet eller serumviskositetsniveauer større end 4,0 centipoise
4. Lymfadenopati, som enten er symptomatisk eller omfangsrig (≥5 cm i maksimal diameter)
5. Symptomatisk hepatomegali og/eller splenomegali og/eller organvævsinfiltration
6. Perifer neuropati på grund af WM
7. Symptomatisk kryoglobulinæmi
8. Kold agglutininanæmi
9. IgM-relateret immunhæmolytisk anæmi og/eller trombocytopeni
10. Nefropati relateret til WM
11. Amyloidose relateret til WM
12. Hæmoglobin ≤10g/dL
13. Blodpladeantal <100 x109/L
14. Serum monoklonalt protein >5g/dL, med eller uden åbenlyse kliniske symptomer.
15. Enhver anden tilstand eller omstændighed, der efter investigators mening ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Kriterier for udelukkelse:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes denne undersøgelse:

1. Kun til arm A: Patienter, der aldrig er blevet behandlet med ibrutinib.
2. Kun for arm B: Patienter, der tidligere har modtaget behandling for WM.

3. Kun for arm C:

   1. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med ibrutinib eller anden BTK-hæmmer.
   2. Sygdom, der er refraktær over for den sidste tidligere rituximab-baserede behandling defineret som enten tilbagefald efter den sidste rituximab-baserede behandling (<12 måneder siden sidste dosis af rituximab), ELLER manglende opnåelse af mindst en MR efter den sidste rituximab-baserede behandling.
   3. Rituximab-behandling inden for de sidste 12 måneder før den første dosis af studielægemidlet.
   4. Kendt anafylaksi eller IgE-medieret overfølsomhed over for murine proteiner eller enhver komponent af rituximab.
4. Patienter med involvering af centralnervesystemet (Bing-Neel syndrom), aktiv infektion (herunder aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion, kendt human immundefektvirus (HIV) positiv) eller enhver anden alvorlig (uafklaret) medicinsk tilstand.
5. Plasmaferese <35 dage før påbegyndelse af studielægemidlet. (Bemærk: Individer med høje IgM-værdier eller hyperviskositetssymptomer under screening kan modtage plasmaferese før påbegyndelse af studielægemidlet, hvis den tidligere plasmaferese blev udført >35 dage før plasmaferesen udført under screening (for at opnå en sand baseline IgM-værdi for effektivitet evalueringer).
6. Manglende fuldstændig restituering (dvs. ≤grad 1 toksicitet) fra de reversible virkninger af tidligere behandling for WM.
7. Signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive venstre grenblok, 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads blok eller korrigeret QT-interval (QTc) ≥470 msek.
8. Ude af stand til at sluge tabletter eller malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
9. Anamnese med aktiv eller kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) defineret ved positiv polymerasekædereaktion (PCR).
10. Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret arytmi eller klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før randomisering.
11. Større kirurgisk indgreb inden for ≤14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behovet for større kirurgi i løbet af undersøgelsesbehandlingen, strålebehandling ≤14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, systemisk behandling inden for 14 dage før den første dosis af APG -2575.
12. Nylig infektion, der kræver systemisk behandling, som blev afsluttet ≤14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.
14. Enhver samtidig malignitet.
15. Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister (f. phenoprocoumon).
16. Kræver behandling med en stærk cytochrom P450 (CYP) 3A-hæmmer.
17. Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
18. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 12 måneder før indskrivning.