APG-2575 Single Agent eller i kombinasjon med Ibrutinib eller Rituximab hos pasienter med Waldenström Macroglobulinemia (MAPLE-1)

Inklusjonskriterier:

• Kriterier for inkludering:

Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien:

1. Lokal bekreftet klinikopatologisk diagnose av WM i samsvar med konsensuspanelet til Second International Workshop on WM (Owen 2003).
2. WM-pasienter med symptomatisk og målbar sykdom (definert som tilstedeværelse av serumimmunoglobulin M (IgM)>0,5g/dL), krever behandling i henhold til mSMART-retningslinjene (Kyle 2003): med B-symptomer (feber, nattesvette, tretthet, nattesvette vekttap), progressiv lymfadenopati eller splenomegali, anemi (hemoglobinverdi <10 g/dL) eller antall blodplater <100* 109/L på grunn av marginfiltrasjon. Komplikasjoner som hyperviskositetssyndrom, symptomatisk sensorimotorisk perifer nevropati på grunn av WM, systemisk amyloidose relatert til WM, nyreinsuffisiens relatert til WM eller symptomatisk kryoglobulinemi kan også være indikasjoner for behandling.
3. Kun for arm A: Har mottatt minst én tidligere behandling for WM. Pasienten må enten ha sviktet (definert som progresjon under eller innen 6 måneder etter behandling med ibrutinib-behandling) eller intolerant overfor ibrutinib.
4. Kun for arm B: Tidligere ubehandlet WM.
5. Kun for arm C: Har mottatt minst én tidligere behandling, residiverende eller refraktær WM.

6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon definert som:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/L uavhengig av vekstfaktorstøtte innen 7 dager etter første dose med studiemedisin.
   2. Hemoglobin ≥9 g/dL uten transfusjon eller vekstfaktorstøtte innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
   3. Blodplateantall ≥ 75 x 109/L uten transfusjonsstøtte innen 7 dager etter første dose av studiemedikamentet.

7. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon definert som:

   1. AST og ALT < 2,5 x ULN (øvre normalgrense)
   2. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >30mL/min
   3. Bilirubin < 1,5 x ULN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x ULN og PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. ≥18 år.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
11. Forventet levealder ≥3 måneder.
12. Kvinnelige forsøkspersoner som er av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie-ingen menstruasjon i ≥2 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral ooforektomi). Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest når studien starter.
13. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som samtykker i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. kondomer, implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, noen intrauterine enheter[IUDs], seksuell avholdenhet eller sterilisert partner) i løpet av terapiperioden og i 30 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet og 90 dager (menn) etter den siste dosen av studiemedikamentet.

Symptomatisk sykdom som oppfyller minst én av anbefalingene fra den andre internasjonale workshopen om Waldenström Macroglobulinemia for behandlingsbehov (Kyle 2003):

1. Konstitusjonelle symptomer dokumentert i forsøkspersonens diagram med støttende objektive tiltak, etter behov, definert som ett eller flere av følgende sykdomsrelaterte symptomer eller tegn:

   1. Utilsiktet vekttap ≥10 % i løpet av de siste 6 månedene før screening
   2. Feber høyere enn 100,5 °F eller 38,0 °C i 2 eller flere uker før screening uten tegn på infeksjon
   3. Nattesvette i mer enn 1 måned før screening uten tegn på infeksjon
2. Klinisk relevant fatigue som ikke lindres ved hvile på grunn av WM
3. Symptomatisk hyperviskositet eller serumviskositetsnivåer større enn 4,0 centipoise
4. Lymfadenopati som enten er symptomatisk eller voluminøs (≥5 cm i maksimal diameter)
5. Symptomatisk hepatomegali og/eller splenomegali og/eller organvevsinfiltrasjon
6. Perifer nevropati på grunn av WM
7. Symptomatisk kryoglobulinemi
8. Kald agglutininanemi
9. IgM-relatert immun hemolytisk anemi og/eller trombocytopeni
10. Nefropati relatert til WM
11. Amyloidose relatert til WM
12. Hemoglobin ≤10g/dL
13. Blodplateantall <100 x109/L
14. Serum monoklonalt protein >5g/dL, med eller uten åpenbare kliniske symptomer.
15. Enhver annen tilstand eller omstendighet som etter utrederens mening ville gjøre pasienten uegnet for deltakelse i studien.

Ekskluderingskriterier:

• Kriterier for ekskludering:

Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke delta i denne studien:

1. Kun for arm A: Pasienter som aldri har blitt behandlet med ibrutinib.
2. Kun for arm B: Pasienter som tidligere har mottatt behandling for WM.

3. Kun for arm C:

   1. Pasienter som tidligere har blitt behandlet med ibrutinib eller annen BTK-hemmer.
   2. Sykdom som er refraktær til den siste tidligere rituximab-baserte behandlingen definert som enten tilbakefall etter siste rituximab-baserte terapi (<12 måneder siden siste dose av rituximab), ELLER manglende oppnåelse av minst en MR etter siste rituximab-baserte terapi.
   3. Rituximab-behandling i løpet av de siste 12 månedene før første dose studiemedisin.
   4. Kjent anafylaksi eller IgE-mediert overfølsomhet overfor murine proteiner eller noen komponent i rituximab.
4. Pasienter med sentralnervesystempåvirkning (Bing-Neel syndrom), aktiv infeksjon (inkludert aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon, kjent humant immunsviktvirus (HIV) positiv) eller enhver annen alvorlig (uløst) medisinsk tilstand.
5. Plasmaferese <35 dager før oppstart av studiemedikamentet. (Merk: Personer med høye IgM-verdier eller hyperviskositetssymptomer under screening kan få plasmaferese før oppstart av studiemedikamentet hvis den forrige plasmaferesen ble utført >35 dager før plasmaferesen utført under screeningen (for å oppnå en sann IgM-verdi for effekt evalueringer).
6. Manglende full restitusjon (dvs. ≤grad 1 toksisitet) fra de reversible effektene av tidligere behandling for WM.
7. Signifikante avvik i screening-elektrokardiogram (EKG) inkludert venstre grenblokk, 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, 3. grads blokkering eller korrigert QT-intervall (QTc) ≥470 msek.
8. Kan ikke svelge tabletter eller malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
9. Anamnese med aktiv eller kronisk infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) definert ved positiv polymerasekjedereaksjon (PCR).
10. For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som ukontrollert arytmi eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før randomisering.
11. Større kirurgisk prosedyre innen ≤14 dager før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for større operasjon i løpet av studiebehandlingen, strålebehandling ≤14 dager før oppstart av studiebehandling, systemisk behandling innen 14 dager før første dose av APG -2575.
12. Nylig infeksjon som krever systemisk behandling som ble fullført ≤14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
13. Enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon.
14. Enhver samtidig malignitet.
15. Samtidig bruk av warfarin eller andre vitamin K-antagonister (f. fenoprokumon).
16. Krever behandling med en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer.
17. Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
18. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 12 måneder før påmelding.