APG-2575 Single Agent eller i kombination med Ibrutinib eller Rituximab hos patienter med Waldenström Macroglobulinemia (MAPLE-1)

Inklusionskriterier:

• Kriterier för inkludering:

Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara kvalificerade för deltagande i denna studie:

1. Lokal bekräftad klinisk patologisk diagnos av WM i enlighet med konsensuspanelen från Second International Workshop on WM (Owen 2003).
2. WM-patienter med symtomatisk och mätbar sjukdom (definierad som närvaro av serumimmunoglobulin M (IgM)>0,5 g/dL), kräver behandling enligt mSMART-riktlinjer (Kyle 2003): med B-symtom (feber, nattsvettningar, trötthet, nattliga svettningar viktminskning), progressiv lymfadenopati eller splenomegali, anemi (hemoglobinvärde <10 g/dL) eller trombocytantal <100* 109/L på grund av märginfiltration. Komplikationer såsom hyperviskositetssyndrom, symptomatisk sensorimotorisk perifer neuropati på grund av WM, systemisk amyloidos relaterad till WM, njurinsufficiens relaterad till WM eller symptomatisk kryoglobulinemi kan också vara indikationer för behandling.
3. Endast för arm A: Har fått minst en tidigare behandling för WM. Patienten måste antingen ha misslyckats (definierat som fortskridande under eller inom 6 månaders behandling med ibrutinib-behandling) eller intolerant mot ibrutinib.
4. Endast för arm B: Tidigare obehandlad WM.
5. Endast för arm C: Har fått minst en tidigare behandling, återfallande eller refraktär WM.

6. Adekvat hematologisk funktion definierad som:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/L oberoende av tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar efter den första dosen med studieläkemedlet.
   2. Hemoglobin ≥9 g/dL utan transfusion eller tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
   3. Trombocytantal ≥ 75 x 109/L utan transfusionsstöd inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.

7. Adekvat lever- och njurfunktion definieras som:

   1. AST och ALAT < 2,5 x ULN (övre normalgräns)
   2. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >30 ml/min
   3. Bilirubin < 1,5 x ULN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x ULN och PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. ≥18 år.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
11. Förväntad livslängd ≥3 månader.
12. Kvinnliga försökspersoner som har icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausala i anamnesen - ingen menstruation i ≥2 år; ELLER historia av hysterektomi; ELLER historia av bilateral tubal ligering; ELLER historia av bilateral ooforektomi). Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid inträde i studien.
13. Manliga och kvinnliga försökspersoner som går med på att använda mycket effektiva preventivmetoder (t.ex. kondomer, implantat, injicerbara p-piller, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina anordningar, sexuell avhållsamhet eller steriliserad partner) under terapiperioden och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och 90 dagar (män) efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Symtomatisk sjukdom som uppfyller minst en av rekommendationerna från den andra internationella workshopen om Waldenström Macroglobulinemia för att kräva behandling (Kyle 2003):

1. Konstitutionella symtom dokumenterade i försökspersonens diagram med stödjande objektiva åtgärder, beroende på vad som är lämpligt, definierade som ett eller flera av följande sjukdomsrelaterade symtom eller tecken:

   1. Oavsiktlig viktminskning ≥10 % under de senaste 6 månaderna före screening
   2. Feber högre än 100,5°F eller 38,0°C i 2 eller fler veckor före screening utan tecken på infektion
   3. Nattliga svettningar i mer än 1 månad före screening utan tecken på infektion
2. Kliniskt relevant trötthet som inte lindras av vila på grund av WM
3. Symtomatisk hyperviskositet eller serumviskositetsnivåer högre än 4,0 centipoise
4. Lymfadenopati som är antingen symptomatisk eller skrymmande (≥5 cm i maximal diameter)
5. Symtomatisk hepatomegali och/eller splenomegali och/eller organvävnadsinfiltration
6. Perifer neuropati på grund av WM
7. Symtomatisk kryoglobulinemi
8. Kall agglutininanemi
9. IgM-relaterad immun hemolytisk anemi och/eller trombocytopeni
10. Nefropati relaterad till WM
11. Amyloidos relaterad till WM
12. Hemoglobin ≤10g/dL
13. Trombocytantal <100 x109/L
14. Monoklonalt serumprotein >5g/dL, med eller utan tydliga kliniska symtom.
15. Alla andra tillstånd eller omständigheter som enligt utredaren skulle göra patienten olämplig för att delta i studien.

Exklusions kriterier:

• Kriterier för uteslutning:

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte inkluderas i denna studie:

1. Endast för arm A: Patienter som aldrig har behandlats med ibrutinib.
2. Endast för arm B: Patienter som tidigare har fått någon behandling för WM.

3. Endast för arm C:

   1. Patienter som tidigare har behandlats med ibrutinib eller annan BTK-hämmare.
   2. Sjukdom som är refraktär mot den senaste tidigare rituximabbaserade behandlingen definierad som antingen Återfall efter den senaste rituximab-baserade behandlingen (<12 månader sedan sista dosen av rituximab), ELLER Misslyckande att uppnå minst en MR efter den sista rituximab-baserade behandlingen.
   3. Rituximabbehandling inom de senaste 12 månaderna före den första dosen av studieläkemedlet.
   4. Känd anafylaxi eller IgE-medierad överkänslighet mot murina proteiner eller mot någon komponent i rituximab.
4. Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (Bing-Neels syndrom), aktiv infektion (inklusive aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion, känt humant immunbristvirus (HIV) positivt) eller något annat allvarligt (olöst) medicinskt tillstånd.
5. Plasmaferes <35 dagar före start av studieläkemedlet. (Notera: Försökspersoner med höga IgM-värden eller hyperviskositetssymtom under screening kan få plasmaferes innan studieläkemedlet påbörjas om den tidigare plasmaferesen utfördes >35 dagar före plasmaferesen som utfördes under screeningen (för att erhålla ett sant baslinje-IgM-värde för effekt utvärderingar).
6. Misslyckande med att ha återhämtat sig helt (d.v.s. ≤grad 1 toxicitet) från de reversibla effekterna av tidigare behandling för WM.
7. Signifikanta avvikelser i screeningelektrokardiogram (EKG) inklusive vänster grenblock, 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, 3:e gradens block, eller korrigerat QT-intervall (QTc) ≥470 msek.
8. Kan inte svälja tabletter eller malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av mage eller tunntarm, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
9. Historik med aktiv eller kronisk infektion med hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV) definierad av positiv polymeraskedjereaktion (PCR).
10. För närvarande aktiv, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom okontrollerad arytmi eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification; eller en historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före randomisering.
11. Större kirurgiska ingrepp inom ≤14 dagar före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingens gång, strålbehandling ≤14 dagar före påbörjad studiebehandling, systemisk behandling inom 14 dagar före den första dosen av APG -2575.
12. Nylig infektion som kräver systemisk behandling som avslutades ≤14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
13. Alla okontrollerade aktiva systemiska infektioner.
14. Eventuell samtidig malignitet.
15. Samtidig användning av warfarin eller andra vitamin K-antagonister (t. fenoprokumon).
16. Kräver behandling med en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare.
17. Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili.
18. Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 12 månader före inskrivning.