APG-2575, отдельное средство или в комбинации с ибрутинибом или ритуксимабом у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (MAPLE-1)

Критерии включения:

• Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

1. Местный подтвержденный клинико-патологический диагноз WM в соответствии с консенсусной комиссией Второго международного семинара по WM (Owen 2003).
2. Пациенты с WM с симптомами и поддающимся измерению заболеванием (определяемым как наличие сывороточного иммуноглобулина M (IgM)> 0,5 г / дл), требующие лечения в соответствии с рекомендациями mSMART (Kyle 2003): с симптомами группы В (лихорадка, ночная потливость, утомляемость, ночная потливость, потеря веса), прогрессирующей лимфаденопатией или спленомегалией, анемией (показатель гемоглобина <10 г/дл) или количеством тромбоцитов <100* 109/л из-за инфильтрации костного мозга. Осложнения, такие как синдром повышенной вязкости, симптоматическая сенсомоторная периферическая невропатия вследствие WM, системный амилоидоз, связанный с WM, почечная недостаточность, связанная с WM, или симптоматическая криоглобулинемия, также могут быть показаниями для терапии.
3. Только для группы A: прошли по крайней мере одну предшествующую терапию WM. У пациента должна быть либо неэффективность лечения (определяемая как прогрессирование во время или в течение 6 месяцев лечения ибрутинибом), либо непереносимость ибрутиниба.
4. Только для группы B: ранее не леченный WM.
5. Только для группы C: получали по крайней мере одну предыдущую терапию, рецидивирующий или рефрактерный WM.

6. Адекватная гематологическая функция определяется как:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/л независимо от поддержки фактора роста в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
   2. Гемоглобин ≥9 г/дл без переливания или поддержки фактора роста в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
   3. Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л без трансфузионной поддержки в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.

7. Адекватная функция печени и почек определяется как:

   1. АСТ и АЛТ < 2,5 x ВГН (верхняя граница нормы)
   2. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин
   3. Билирубин < 1,5 х ВГН
8. ПВ/МНО ≤1,5 ​​х ВГН и АЧТВ (аЧТВ) ≤1,5 ​​х ВГН.
9. ≥18 лет.
10. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤1.
11. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
12. Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение ≥2 лет; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ билатеральная перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ билатеральная овариэктомия в анамнезе). Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
13. Субъекты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (например, презервативы, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], половое воздержание или стерилизованный партнер) в течение периода терапии и в течение 30 дней. после последней дозы исследуемого препарата и через 90 дней (мужчины) после последней дозы исследуемого препарата.

Симптоматическое заболевание, отвечающее хотя бы одной из рекомендаций Второго международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема, требующее лечения (Kyle 2003):

1. Конституциональные симптомы, задокументированные в карте субъекта с поддерживающими объективными мерами, в зависимости от обстоятельств, определяемыми как один или несколько из следующих симптомов или признаков, связанных с заболеванием:

   1. Непреднамеренная потеря веса ≥10% в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга
   2. Лихорадка выше 100,5 ° F или 38,0 ° C в течение 2 или более недель до скрининга без признаков инфекции
   3. Ночная потливость в течение более 1 месяца до скрининга без признаков инфекции
2. Клинически значимое утомление, которое не проходит после отдыха из-за WM
3. Симптоматическая гипервязкость или уровни вязкости сыворотки выше 4,0 сантипуаз
4. Лимфаденопатия, которая либо симптоматическая, либо объемная (≥5 см в максимальном диаметре)
5. Симптоматическая гепатомегалия и/или спленомегалия и/или инфильтрация ткани органа
6. Периферическая невропатия вследствие WM
7. Симптоматическая криоглобулинемия
8. Холодовая агглютининовая анемия
9. IgM-ассоциированная иммунная гемолитическая анемия и/или тромбоцитопения
10. Нефропатия, связанная с WM
11. Амилоидоз, связанный с WM
12. Гемоглобин ≤10 г/дл
13. Количество тромбоцитов <100 x 109/л
14. Моноклональный белок сыворотки > 5 г/дл, с явными клиническими симптомами или без них.
15. Любое другое состояние или обстоятельство, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента непригодным для участия в исследовании.

Критерий исключения:

• Критерии исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в это исследование:

1. Только для группы A: пациенты, которые никогда не получали лечение ибрутинибом.
2. Только для группы B: пациенты, которые ранее получали какое-либо лечение WM.

3. Только для руки C:

   1. Пациенты, ранее получавшие лечение ибрутинибом или другим ингибитором BTK.
   2. Заболевание, устойчивое к последней предшествующей терапии на основе ритуксимаба, определяемое как Рецидив после последней терапии на основе ритуксимаба (<12 месяцев с момента последней дозы ритуксимаба), ИЛИ Недостижение хотя бы MR после последней терапии на основе ритуксимаба.
   3. Лечение ритуксимабом в течение последних 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
   4. Известная анафилаксия или IgE-опосредованная гиперчувствительность к мышиным белкам или к любому компоненту ритуксимаба.
4. Пациенты с поражением центральной нервной системы (синдром Бинга-Нила), активной инфекцией (включая активную инфекцию вируса гепатита В или С, подтвержденный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)) или любым другим серьезным (неразрешенным) заболеванием.
5. Плазмаферез <35 дней до начала приема исследуемого препарата. (Примечание: Субъекты с высокими значениями IgM или симптомами повышенной вязкости во время скрининга могут получить плазмаферез до начала приема исследуемого препарата, если предыдущий плазмаферез был проведен >35 дней до плазмафереза, проведенного во время скрининга (чтобы получить истинное исходное значение IgM для эффективности). оценки).
6. Неполное выздоровление (т. е. токсичность ≤1 степени) от обратимых эффектов предшествующего лечения WM.
7. Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени или скорректированный интервал QT (QTc) ≥470 мс.
8. Неспособность глотать таблетки или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость.
9. История активной или хронической инфекции вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ), определяемой положительной полимеразной цепной реакцией (ПЦР).
10. Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до рандомизации.
11. Обширное хирургическое вмешательство в течение ≤ 14 дней до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в течение курса исследуемого лечения, лучевая терапия ≤ 14 дней до начала исследуемого лечения, системное лечение в течение 14 дней до первой дозы АПГ -2575.
12. Недавняя инфекция, требующая системного лечения, которая была завершена ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Любая неконтролируемая активная системная инфекция.
14. Любое сопутствующее злокачественное новообразование.
15. Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К (например, фенопрокумон).
16. Требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A.
17. Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
18. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 12 месяцев до регистрации.