APG-2575 Agente singolo o in combinazione con ibrutinib o rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström (MAPLE-1)

Criterio di inclusione:

• Criteri per l'inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare a questo studio:

1. Diagnosi clinicopatologica confermata locale di WM in accordo con il gruppo di consenso del Second International Workshop on WM (Owen 2003).
2. Pazienti con WM con malattia sintomatica e misurabile (definita come presenza di immunoglobulina M sierica (IgM)>0,5 g/dL), che richiedono un trattamento secondo le linee guida mSMART (Kyle 2003): con sintomi B (febbre, sudorazione notturna, affaticamento, perdita di peso sudorazione notturna), linfoadenopatia progressiva o splenomegalia, anemia (valore di emoglobina <10 g/dL) o conta piastrinica <100* 109/L a causa di infiltrazione midollare. Anche complicazioni come la sindrome da iperviscosità, la neuropatia periferica sensomotoria sintomatica dovuta alla WM, l'amiloidosi sistemica correlata alla WM, l'insufficienza renale correlata alla WM o la crioglobulinemia sintomatica possono essere indicazioni per la terapia.
3. Solo per il braccio A: aver ricevuto almeno una terapia precedente per la WM. Il paziente deve aver fallito (definito come progressione durante o entro 6 mesi dal trattamento con ibrutinib) o essere intollerante a ibrutinib.
4. Solo per braccio B: WM precedentemente non trattata.
5. Solo per il braccio C: aver ricevuto almeno una terapia precedente, WM recidivante o refrattaria.

6. Adeguata funzione ematologica definita come:

   1. ANC ≥1,0 ​​x 109/L indipendente dal supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
   2. Emoglobina ≥9 g/dL senza trasfusione o supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
   3. Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L senza supporto trasfusionale entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.

7. Adeguata funzionalità epatica e renale definita come:

   1. AST e ALT < 2,5 x ULN (limite superiore della norma)
   2. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >30 ml/min
   3. Bilirubina < 1,5 x ULN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x ULN e PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. ≥18 anni di età.
10. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) ≤1.
11. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
12. Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero post-menopausa per anamnesi senza mestruazioni da ≥2 anni; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
13. Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (ad es. preservativi, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e 90 giorni (maschi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Malattia sintomatica che soddisfa almeno 1 delle raccomandazioni del secondo workshop internazionale sulla macroglobulinemia di Waldenström per richiedere un trattamento (Kyle 2003):

1. Sintomi costituzionali documentati nella cartella clinica del soggetto con misure oggettive di supporto, a seconda dei casi, definiti come uno o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia:

   1. Perdita di peso non intenzionale ≥10% nei 6 mesi precedenti lo screening
   2. Febbre superiore a 100,5 °F o 38,0 °C per 2 o più settimane prima dello screening senza evidenza di infezione
   3. Sudorazioni notturne per più di 1 mese prima dello screening senza evidenza di infezione
2. Fatica clinicamente rilevante che non viene alleviata dal riposo dovuto alla WM
3. Iperviscosità sintomatica o livelli di viscosità sierica superiori a 4,0 centipoise
4. Linfoadenopatia sintomatica o voluminosa (≥5 cm di diametro massimo)
5. Epatomegalia sintomatica e/o splenomegalia e/o infiltrazione tissutale d'organo
6. Neuropatia periferica da WM
7. Crioglobulinemia sintomatica
8. Anemia da agglutinine fredde
9. Anemia emolitica immunitaria correlata alle IgM e/o trombocitopenia
10. Nefropatia correlata alla WM
11. Amiloidosi correlata alla WM
12. Emoglobina ≤10g/dL
13. Conta piastrinica <100 x109/L
14. Proteina monoclonale sierica >5 g/dL, con o senza sintomi clinici evidenti.
15. Qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati in questo studio:

1. Solo per il braccio A: pazienti che non sono mai stati trattati con ibrutinib.
2. Solo per il braccio B: pazienti che hanno ricevuto in precedenza qualsiasi trattamento per la WM.

3. Solo per braccio C:

   1. Pazienti che sono stati precedentemente trattati con ibrutinib o altri inibitori di BTK.
   2. Malattia refrattaria all'ultima precedente terapia a base di rituximab definita come Ricaduta dopo l'ultima terapia a base di rituximab (<12 mesi dall'ultima dose di rituximab), OPPURE Mancato raggiungimento di almeno un MR dopo l'ultima terapia a base di rituximab.
   3. Trattamento con rituximab negli ultimi 12 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
   4. Anafilassi nota o ipersensibilità IgE-mediata alle proteine ​​murine o a qualsiasi componente di rituximab.
4. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (sindrome di Bing-Neel), infezione attiva (inclusa infezione attiva da virus dell'epatite B o C, positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)) o qualsiasi altra condizione medica grave (non risolta).
5. Plasmaferesi <35 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. (Nota: i soggetti con valori elevati di IgM o sintomi di iperviscosità durante lo screening possono ricevere la plasmaferesi prima di iniziare il farmaco in studio se la precedente plasmaferesi è stata eseguita >35 giorni prima della plasmaferesi eseguita durante lo screening (al fine di ottenere un vero valore di IgM al basale per l'efficacia valutazioni).
6. Mancato recupero completo (vale a dire ≤ Tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili del precedente trattamento per la WM.
7. Anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) tra cui blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco di 3° grado o intervallo QT corretto (QTc) ≥470 msec.
8. Incapace di deglutire compresse o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
9. Storia di infezione attiva o cronica da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) definita dalla reazione a catena della polimerasi (PCR) positiva.
10. Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione.
11. Procedura chirurgica maggiore entro ≤14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio, radioterapia ≤14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, trattamento sistemico entro 14 giorni prima della prima dose di APG -2575.
12. Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
13. Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata.
14. Qualsiasi tumore maligno concomitante.
15. Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K (es. fenoprocumone).
16. Richiede un trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A.
17. Disturbi emorragici noti (p. es., malattia di von Willebrand) o emofilia.
18. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 12 mesi prima dell'arruolamento.