APG-2575 Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Ibrutinib oder Rituximab bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (MAPLE-1)

Einschlusskriterien:

• Aufnahmekriterien:

Patienten müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

1. Lokal bestätigte klinisch-pathologische Diagnose von MW in Übereinstimmung mit dem Konsensgremium des Zweiten Internationalen Workshops zu MW (Owen 2003).
2. MW-Patienten mit symptomatischer und messbarer Erkrankung (definiert als Vorhandensein von Serum-Immunglobulin M (IgM) > 0,5 g/dl), behandlungsbedürftig gemäß mSMART-Richtlinien (Kyle 2003): mit B-Symptomen (Fieber, Nachtschweiß, Müdigkeit, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), progredienter Lymphadenopathie oder Splenomegalie, Anämie (Hämoglobinwert < 10 g/dL) oder Thrombozytenzahl < 100* 109/L aufgrund von Markinfiltration. Komplikationen wie Hyperviskositätssyndrom, symptomatische sensomotorische periphere Neuropathie bei MW, systemische Amyloidose bei MW, Niereninsuffizienz bei MW oder symptomatische Kryoglobulinämie können ebenfalls Indikationen für eine Therapie sein.
3. Nur für Arm A: Haben mindestens eine vorherige Therapie für MW erhalten. Der Patient muss entweder versagt haben (definiert als Fortschreiten während oder innerhalb von 6 Monaten der Behandlung mit Ibrutinib) oder Ibrutinib nicht vertragen.
4. Nur für Arm B: Zuvor unbehandeltes WM.
5. Nur für Arm C: Haben mindestens eine vorherige Therapie, rezidiviertes oder refraktäres MW erhalten.

6. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

   1. ANC ≥ 1,0 x 109/l unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis mit dem Studienmedikament.
   2. Hämoglobin ≥9 g/dL ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   3. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.

7. Angemessene Leber- und Nierenfunktion definiert als:

   1. AST und ALT < 2,5 x ULN (Obergrenze des Normalbereichs)
   2. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 30 ml/min
   3. Bilirubin < 1,5 x ULN
8. PT/INR ≤1,5 ​​x ULN und PTT (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. ≥18 Jahre alt.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
11. Lebenserwartung≥3 Monate.
12. Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für ≥ 2 Jahre; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
13. Männliche und weibliche Probanden, die zustimmen, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Kondome, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare [IUPs], sexuelle Abstinenz oder sterilisierter Partner) während der Therapiedauer und für 30 Tage anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und 90 Tage (Männer) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Symptomatische Erkrankung, die mindestens eine der Empfehlungen des Second International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia für eine Behandlungsbedürftigkeit erfüllt (Kyle 2003):

1. Konstitutionelle Symptome, dokumentiert in der Patientenakte mit unterstützenden objektiven Maßnahmen, soweit angemessen, definiert als eines oder mehrere der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen:

   1. Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥10 % innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening
   2. Fieber höher als 100,5 °F oder 38,0 °C für 2 oder mehr Wochen vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion
   3. Nachtschweiß für mehr als 1 Monat vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion
2. Klinisch relevante Ermüdung, die nicht durch Ruhe aufgrund von MW gelindert wird
3. Symptomatische Hyperviskosität oder Serumviskositätswerte von mehr als 4,0 Centipoise
4. Lymphadenopathie, die entweder symptomatisch oder voluminös ist (≥5 cm im maximalen Durchmesser)
5. Symptomatische Hepatomegalie und/oder Splenomegalie und/oder Infiltration von Organgewebe
6. Periphere Neuropathie aufgrund von MW
7. Symptomatische Kryoglobulinämie
8. Kälteagglutininanämie
9. IgM-bedingte immunhämolytische Anämie und/oder Thrombozytopenie
10. Nephropathie im Zusammenhang mit MW
11. Amyloidose im Zusammenhang mit MW
12. Hämoglobin ≤10 g/dL
13. Thrombozytenzahl < 100 x 109/L
14. Monoklonales Protein im Serum >5 g/dl, mit oder ohne offensichtliche klinische Symptome.
15. Jeder andere Zustand oder Umstand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden:

1. Nur für Arm A: Patienten, die noch nie mit Ibrutinib behandelt wurden.
2. Nur für Arm B: Patienten, die zuvor eine Behandlung gegen MW erhalten haben.

3. Nur für Arm C:

   1. Patienten, die zuvor mit Ibrutinib oder einem anderen BTK-Inhibitor behandelt wurden.
   2. Krankheit, die gegenüber der letzten vorherigen Rituximab-basierten Therapie refraktär ist, definiert als entweder Rückfall nach der letzten Rituximab-basierten Therapie (< 12 Monate seit der letzten Rituximab-Dosis) ODER Nichterreichen mindestens einer MR nach der letzten Rituximab-basierten Therapie.
   3. Rituximab-Behandlung innerhalb der letzten 12 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   4. Bekannte Anaphylaxie oder IgE-vermittelte Überempfindlichkeit gegenüber murinen Proteinen oder einem Bestandteil von Rituximab.
4. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (Bing-Neel-Syndrom), aktiver Infektion (einschließlich aktiver Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion, bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV)) oder einer anderen schwerwiegenden (ungelösten) Erkrankung.
5. Plasmapherese <35 Tage vor Beginn der Studienmedikation. (Hinweis: Patienten mit hohen IgM-Werten oder Hyperviskositätssymptomen während des Screenings können vor Beginn der Studienmedikation eine Plasmapherese erhalten, wenn die vorherige Plasmapherese > 35 Tage vor der während des Screenings durchgeführten Plasmapherese durchgeführt wurde (um einen echten Ausgangs-IgM-Wert für die Wirksamkeit zu erhalten Auswertungen).
6. Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität ≤Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Behandlung von MW.
7. Signifikante Anomalien des Screening-Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich Linksschenkelblock, atrioventrikulärem (AV) Block 2. Grades Typ II, Block 3. Grades oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥470 ms.
8. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
9. Vorgeschichte einer aktiven oder chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV), definiert durch positive Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
10. Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
11. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von ≤ 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung, Strahlentherapie ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von APG -2575.
12. Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
13. Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion.
14. Jede gleichzeitige Malignität.
15. Die gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten (z. Phenoprocoumon).
16. Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Hemmer.
17. Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
18. Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.