Essai d'un vaccin néo-antigène personnalisé et adaptatif à dose ajustée en même temps que le pembrolizumab (PANDA-VAC)

Critères d'inclusion pour la génération de vaccins :

1. Le sujet doit signer un consentement éclairé approuvé par un comité d'examen institutionnel (IRB) pour subir un prélèvement de tissus et une autorisation HIPAA pour la divulgation d'informations personnelles sur la santé.
2. - Le sujet doit avoir un cancer du poumon non à petites cellules squameux confirmé histologiquement et un carcinome épidermoïde de la tête et du cou précédemment traités, où la guérison est impossible ou la modalité de traitement curatif est refusée par le sujet.
3. Le sujet a un tissu tumoral d'archives adéquat pour le séquençage pour la génération de vaccins.
4. Le sujet a un statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) ≤ 1.

5. Le sujet a une fonction adéquate de la moelle osseuse, comme démontré par :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
   • Numération lymphocytaire absolue (ALC) ≥1,0 ​​x 10^9/L
   • Hémoglobine> 8 g ​​/ dL (l'utilisation de la transfusion pour atteindre ce seuil avant le début de l'étude est acceptable)
   • Numération plaquettaire ≥100 x 10^9/L
6. Le sujet a une radiographie mesurable selon RECIST 1.1 et iRECIST.
7. Les sujets doivent, selon RECIST 1.1, avoir une maladie stable, une réponse mixte, un état oligoprogressif (défini comme une progression de la maladie sur un nombre limité de sites anatomiques, avec une réponse continue ou une maladie stable sur d'autres sites de la maladie) ou une progression non menaçante (progression qui correspond à un modèle où le médecin traitant estime que la post-progression du traitement PD-1 est appropriée (par ex. plusieurs nodules inférieurs au centimètre qui ne compromettent pas la bronche)) sur un régime contenant PD-1, PDL-1 ou PD-1/L.

8. Le sujet doit répondre aux critères suivants :

   Pour le cancer du poumon non à petites cellules épidermoïde (CBNPC) :

   • Tumeur exprimant PD-L1 (Tumor Proportion Score/TPS ≥1%) tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, sans aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK
   • Les sujets présentant des aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK doivent avoir une progression de la maladie avec un traitement approuvé par la FDA pour ces aberrations.

   Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN):

   • Comme traitement de 1ère ligne pour les tumeurs exprimant PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥1] tel que déterminé par un test approuvé par la FDA
   • En tant que traitement non de 1ère ligne pour le HNSCC récurrent ou métastatique avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine
9. Âge ≥18 ans.
10. Le sujet féminin en âge de procréer doit accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude. Une contraception adéquate est définie par l'utilisation concomitante d'au moins 2 méthodes de contraception efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après l'arrêt de pembrolizumab ou de PANDA-VAC, selon la période la plus longue. Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale ou un dispositif intra-utérin répondant aux
11. Les sujets masculins avec des partenaires féminines doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate (c. -VAC, selon la durée la plus longue. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant qu'ils prennent du pembrolizumab et/ou du PANDA-VAC et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de pembrolizumab ou de PANDA-VAC, selon la durée la plus longue. Si une partenaire féminine d'un sujet masculin tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à l'étude, il doit en informer son médecin traitant et la partenaire féminine doit appeler son médecin immédiatement.
12. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
13. - Le sujet est prêt à consentir aux prélèvements sanguins requis par l'étude et à l'utilisation de tout matériel résiduel de biopsie ou de résections antérieures pour la génération de vaccins et les études corrélatives.
14. Le sujet est prêt à consentir à une biopsie obligatoire qui est requise pour la génération de vaccins adaptés et les études corrélatives si le sujet a une réponse partielle, une maladie stable, une réponse mixte ou un état oligoprogressif après la série complète de cinq vaccinations d'amorçage et deux vaccinations de rappel.
15. Le sujet doit avoir récupéré de tous les effets toxiques aigus réversibles du régime de traitement du cancer précédent (autre que l'alopécie) jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence.

Critères d'exclusion pour la génération de vaccins :

1. - Le sujet participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental dans les 4 semaines suivant le début du traitement par le pembrolizumab.
2. Le sujet a une infection active nécessitant un traitement systémique.
3. Le sujet est enceinte ou allaite (Remarque : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
4. Le sujet a une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions comprennent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans.
5. Le sujet a des métastases actives du système nerveux central (SNC). Les métastases traitées sans preuve de progression seront autorisées. Les métastases asymptomatiques subcentimétriques ne nécessitant pas de traitement seront autorisées. Toute maladie leptoméningée sera exclue.
6. Le sujet utilise actuellement des corticostéroïdes systémiques à des doses ≥ 10 mg de prednisone par jour ou son équivalent, ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, l'azathioprine, l'inhibiteur de la calcineurine et les inhibiteurs du TNF-α.
7. Le sujet a connu le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite C (VHC) ou des signes de virus de l'hépatite B actif (VHB).
8. Le sujet a des antécédents d'immunodéficience primaire.
9. Le sujet a des antécédents de greffe d'organe, de greffe de moelle osseuse ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques.
10. Le sujet a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
11. Le sujet a reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant l'administration du pembrolizumab à l'étude. Les vaccins inactivés, comme le vaccin antigrippal injectable, sont autorisés.
12. - Le sujet a une condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du sujet ou des résultats de l'étude.
13. Le sujet n'est pas un bon candidat pour le traitement par pembrolizumab et PANDA-VAC à la discrétion de l'investigateur.

Critères d'éligibilité pour la vaccination :

1. Le sujet doit signer un consentement éclairé écrit pour s'inscrire à l'essai thérapeutique PANDA-VAC.
2. Le sujet doit avoir terminé au moins deux cycles de traitement standard avec pembrolizumab.
3. Le sujet a un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2.
4. Le sujet a une maladie radiographiquement mesurable selon RECIST 1.1 et iRECIST.
5. Les sujets doivent, selon RECIST 1.1, avoir une maladie stable, une réponse mixte, un état oligoprogressif (défini comme une progression de la maladie sur un nombre limité de sites anatomiques, avec une réponse continue ou une maladie stable sur d'autres sites de la maladie) ou une maladie progressive.

6. Le sujet a une fonction adéquate de la moelle osseuse, comme démontré par :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
   • Numération lymphocytaire absolue (ALC) ≥0,5 x 10^9/L
   • Hémoglobine> 8 g ​​/ dL (l'utilisation de la transfusion pour atteindre ce seuil avant le début de l'étude est acceptable)
   • Numération plaquettaire ≥50 x 10^9/L

7. Le sujet a une fonction hépatique et rénale adéquate, comme en témoignent :

   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN) ;
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 mg/dL (les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent être recrutés malgré un taux de bilirubine totale > 1,5 mg/dL si leur bilirubine conjuguée est
   • Clairance de la créatinine (CrCl) > 40 ml/min, mesurée selon l'équation de Cockcroft-Gault.
8. - Le sujet a un test de grossesse sérique βhCG négatif dans les 72 heures suivant le jour 1 de l'administration initiale du vaccin chez les femmes en âge de procréer.
9. Le sujet n'a pas d'infection active nécessitant un traitement systémique (dans le cas d'une telle infection, il est acceptable de retarder l'administration du vaccin. L'utilisation de pembrolizumab provisoire supplémentaire avant l'administration du vaccin sera à la discrétion du médecin traitant).