Ensaio de uma Vacina de Neoantígeno Personalizada e Adaptativa com Dose Ajustada Concomitantemente com Pembrolizumabe (PANDA-VAC)

Critérios de inclusão para geração de vacinas:

1. O sujeito deve assinar um consentimento informado aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB) para se submeter à aquisição de tecidos e autorização da HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde.
2. O sujeito deve ter um câncer de pulmão de células não pequenas escamosas previamente tratado, confirmado histologicamente e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, onde a cura não é possível ou a terapia de modalidade curativa é recusada pelo sujeito.
3. O sujeito possui tecido tumoral de arquivo adequado para sequenciamento para geração de vacina.
4. O sujeito tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

5. O sujeito tem função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
   • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥1,0 ​​x 10^9/L
   • Hemoglobina >8 g/dL (o uso de transfusão para atingir esse limite antes do início do estudo é aceitável)
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L
6. O assunto é mensurável radiograficamente de acordo com RECIST 1.1 e iRECIST.
7. Os indivíduos devem, de acordo com RECIST 1.1, ter doença estável, resposta mista, estado oligoprogressivo (definido como progressão da doença em um número limitado de locais anatômicos, com resposta contínua ou doença estável em outros locais da doença) ou progressão não ameaçadora (progressão que se encaixa em um quadro clínico padrão em que o médico assistente acredita que a pós-progressão da terapia PD-1 é apropriada (por exemplo, múltiplos nódulos subcentimétricos que não comprometem o brônquio)) em um regime contendo PD-1, PDL-1 ou PD-1/L.

8. O sujeito deve atender aos seguintes critérios:

   Para câncer de pulmão de células não pequenas escamosas (NSCLC):

   • Tumor expressando PD-L1 (Tumor Proportion Score/TPS ≥1%) conforme determinado por um teste aprovado pela FDA, sem aberrações tumorais genômicas EGFR ou ALK
   • Indivíduos com aberrações tumorais genômicas EGFR ou ALK devem ter progressão da doença em terapia aprovada pela FDA para essas aberrações.

   Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (SCCHN):

   • Como tratamento de primeira linha para tumores que expressam PD-L1 [Pontuação Positiva Combinada (CPS) ≥1] conforme determinado por um teste aprovado pela FDA
   • Como tratamento não de 1ª linha para HNSCC recorrente ou metastático com progressão da doença durante ou após quimioterapia contendo platina
9. Idade ≥18 anos.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada durante o estudo. Contracepção adequada é definida pelo uso concomitante de pelo menos 2 métodos contraceptivos eficazes desde o momento do consentimento informado até 90 dias após a descontinuação de pembrolizumabe ou PANDA-VAC, o que for mais longo. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira, ou um método de barreira mais um método hormonal ou um dispositivo intrauterino que atenda
11. Indivíduos do sexo masculino com parceiras devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar um método contraceptivo adequado (ou seja, método de dupla barreira: preservativo mais agente espermicida) começando com a primeira dose de pembrolizumabe até 90 dias após a última dose de pembrolizumabe ou PANDA -VAC, o que for mais longo. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma enquanto estiverem tomando pembrolizumabe e/ou PANDA-VAC e por pelo menos 90 dias após a última dose de pembrolizumabe ou PANDA-VAC, o que for mais longo. Caso uma parceira de um indivíduo do sexo masculino engravide ou suspeite que esteja grávida durante a participação no estudo, ele deve informar seu médico assistente e a parceira deve ligar para seu médico imediatamente.
12. O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
13. O sujeito está disposto a consentir com as coletas de sangue exigidas pelo estudo e consentir com o uso de qualquer material residual de biópsia ou ressecções anteriores para geração de vacinas e estudos correlativos.
14. O sujeito está disposto a consentir com uma biópsia obrigatória que é necessária para a geração de vacina adaptada e estudos correlativos se o sujeito tiver resposta parcial, doença estável, resposta mista ou estado oligoprogressivo após a série completa de cinco vacinações primárias e duas de reforço.
15. O sujeito deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime de tratamento de câncer anterior (exceto alopecia) para Grau ≤ 1 ou linha de base.

Critérios de Exclusão para Geração de Vacinas:

1. O sujeito está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental dentro de 4 semanas após o início do tratamento com pembrolizumabe do estudo.
2. O sujeito tem infecção ativa que requer terapia sistêmica.
3. O indivíduo está grávida ou amamentando (Nota: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
4. O sujeito tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer cervical in situ ou outro câncer para o qual o indivíduo está livre de doença há pelo menos cinco anos.
5. O sujeito tem metástases ativas no sistema nervoso central (SNC). Metástases tratadas sem evidência de progressão serão permitidas. Serão permitidas metástases subcentimétricas assintomáticas que não requeiram tratamento. Qualquer doença leptomeníngea será excluída.
6. O sujeito está atualmente usando corticosteróides sistêmicos em doses ≥10 mg de prednisona diariamente ou seu equivalente, ou outros medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, metotrexato, azatioprina, inibidor de calcineurina e bloqueadores de TNF-α.
7. O sujeito conhece o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) ou evidência de vírus da hepatite B (HBV) ativo.
8. O sujeito tem um histórico de imunodeficiência primária.
9. O sujeito tem um histórico de transplante de órgãos, transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco hematopoiéticas.
10. O indivíduo tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
11. O sujeito recebeu vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias após a dosagem de pembrolizumabe do estudo. Vacinas inativadas, como a vacina injetável contra influenza, são permitidas.
12. O sujeito tem qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.
13. O sujeito não é um bom candidato para tratamento com pembrolizumabe e PANDA-VAC, a critério do investigador.

Critérios de Elegibilidade para Vacinação:

1. O sujeito deve assinar o consentimento informado por escrito para se inscrever no estudo de terapia PANDA-VAC.
2. O sujeito deve ter completado pelo menos dois ciclos de terapia padrão com pembrolizumabe.
3. O indivíduo tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
4. O sujeito tem doença mensurável radiograficamente de acordo com RECIST 1.1 e iRECIST.
5. De acordo com o RECIST 1.1, os indivíduos devem ter doença estável, resposta mista, estado oligoprogressivo (definido como progressão da doença em um número limitado de locais anatômicos, com resposta contínua ou doença estável em outros locais da doença) ou doença progressiva.

6. O sujeito tem função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
   • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,5 x 10^9/L
   • Hemoglobina >8 g/dL (o uso de transfusão para atingir esse limite antes do início do estudo é aceitável)
   • Contagem de plaquetas ≥50 x 10^9/L

7. O sujeito tem função hepática e renal adequada, conforme demonstrado por:

   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN);
   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​mg/dL (indivíduos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos apesar de um nível de bilirrubina total >1,5 mg/dL se sua bilirrubina conjugada for
   • Depuração de creatinina (CrCl) >40mL/min medido de acordo com a equação de Cockcroft-Gault.
8. O sujeito tem teste de gravidez βhCG sérico negativo dentro de 72 horas do dia 1 da administração inicial da vacina em mulheres com potencial para engravidar.
9. O sujeito não tem infecção ativa que requer terapia sistêmica (no caso de tal infecção, é aceitável atrasar a administração da vacina. O uso de pembrolizumabe provisório adicional antes da administração da vacina ficará a critério do médico assistente).