Próba spersonalizowanej i adaptacyjnej szczepionki z neoantygenem o dostosowanej dawce jednocześnie z pembrolizumabem (PANDA-VAC)

Kryteria włączenia do generowania szczepionek:

1. Podmiot musi podpisać świadomą zgodę zatwierdzoną przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) na poddanie się pobraniu tkanek oraz zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
2. Pacjent musi mieć wcześniej leczonego, potwierdzonego histologicznie płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuc i raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, w przypadku których wyleczenie nie jest możliwe lub terapia lecznicza jest odrzucona przez pacjenta.
3. Tester ma odpowiednią archiwalną tkankę nowotworową do sekwencjonowania w celu wytworzenia szczepionki.
4. Pacjent ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

5. Podmiot ma odpowiednią czynność szpiku kostnego, o czym świadczą:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/l
   • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥1,0 ​​x 10^9/L
   • Hemoglobina >8 g/dl (dopuszczalne jest zastosowanie transfuzji w celu osiągnięcia tego progu przed rozpoczęciem badania)
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l
6. Podmiot ma mierzalne radiologicznie zgodnie z RECIST 1.1 i iRECIST.
7. Zgodnie z RECIST 1.1 pacjenci muszą mieć stabilną chorobę, mieszaną odpowiedź, stan oligoprogresji (zdefiniowany jako progresja choroby w ograniczonej liczbie miejsc anatomicznych, z ciągłą odpowiedzią lub stabilną chorobą w innych miejscach choroby) lub progresję niezagrażającą (progresja, która pasuje do klinicznego wzorzec, w przypadku którego lekarz prowadzący uważa, że ​​terapia PD-1 po wystąpieniu progresji jest właściwa (np. liczne subcentymetrowe guzki, które nie naciekają oskrzeli)) w schemacie zawierającym PD-1, PDL-1 lub PD-1/L.

8. Przedmiot musi spełniać następujące kryteria:

   W przypadku płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC):

   • Guz z ekspresją PD-L1 (Tumor Proportion Score/TPS ≥1%) określony testem zatwierdzonym przez FDA, bez aberracji genomowych guza EGFR lub ALK
   • Pacjenci z aberracjami genomowymi guza EGFR lub ALK powinni mieć progresję choroby zgodnie z terapią zatwierdzoną przez FDA dla tych aberracji.

   Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (SCCHN):

   • Jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku guzów wykazujących ekspresję PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥1] zgodnie z testem zatwierdzonym przez FDA
   • Jako leczenie innego niż pierwszego rzutu nawrotowego lub przerzutowego HNSCC z progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii zawierającej platynę
9. Wiek ≥18 lat.
10. Kobieta w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas badania. Odpowiednia antykoncepcja jest definiowana jako równoczesne stosowanie co najmniej 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po odstawieniu pembrolizumabu lub PANDA-VAC, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody mechanicznej plus metody hormonalnej lub wkładki wewnątrzmacicznej, która spełnia
11. Mężczyźni mający partnerki muszą mieć wcześniejszą wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (tj. metody podwójnej bariery: prezerwatywa plus środek plemnikobójczy) począwszy od pierwszej dawki pembrolizumabu do 90 dni po ostatniej dawce pembrolizumabu lub PANDA -VAC, cokolwiek jest dłuższe. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia podczas przyjmowania pembrolizumabu i (lub) PANDA-VAC oraz przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu lub PANDA-VAC, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Jeśli partnerka uczestnika płci męskiej zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w badaniu, powinna poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego, a partnerka powinna natychmiast wezwać swojego lekarza.
12. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu, w tym poddania się leczeniu oraz zaplanowanych wizyt i badań.
13. Podmiot wyraża zgodę na pobieranie krwi wymagane do badań oraz na wykorzystanie wszelkich pozostałości materiału z biopsji lub wcześniejszych resekcji do wytwarzania szczepionek i badań korelacyjnych.
14. Pacjent wyraża zgodę na obowiązkową biopsję, która jest wymagana do wytworzenia dostosowanej szczepionki i badań korelacyjnych, jeśli pacjent ma częściową odpowiedź, stabilizację choroby, odpowiedź mieszaną lub stan oligoprogresji po pełnej serii pięciu szczepień podstawowych i dwóch dawek przypominających.
15. Pacjent musiał ustąpić ze wszystkich odwracalnych ostrych skutków toksycznych poprzedniego schematu leczenia raka (innych niż łysienie) do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego.

Kryteria wykluczenia dla generowania szczepionek:

1. Uczestnik obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu leku badanego w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem w ramach badania.
2. Podmiot ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
3. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (Uwaga: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona w ramach badania).
4. Pacjent ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępujący i wymaga leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego raka, na który osobnik nie chorował przez co najmniej pięć lat.
5. Podmiot ma aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Dozwolone będą leczone przerzuty bez oznak progresji. Dopuszczalne będą bezobjawowe, subcentymetrowe przerzuty niewymagające leczenia. Jakakolwiek choroba opon mózgowo-rdzeniowych zostanie wykluczona.
6. Pacjent obecnie stosuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach ≥10 mg prednizonu dziennie lub jego odpowiednik, lub inne leki immunosupresyjne, w tym między innymi metotreksat, azatioprynę, inhibitor kalcyneuryny i blokery TNF-α.
7. Pacjent ma znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub dowody na obecność aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).
8. Podmiot ma historię pierwotnego niedoboru odporności.
9. Podmiot ma historię przeszczepu narządu, szpiku kostnego lub hematopoetycznych komórek macierzystych.
10. Pacjent ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
11. Uczestnik otrzymał żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni od podania pembrolizumabu w badaniu. Dozwolone są szczepionki inaktywowane, takie jak szczepionka przeciw grypie do wstrzykiwań.
12. Uczestnik cierpi na jakiekolwiek schorzenie, które w opinii badacza mogłoby kolidować z oceną badanego leczenia lub interpretacją bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania.
13. Według uznania badacza pacjent nie jest dobrym kandydatem do leczenia pembrolizumabem i PANDA-VAC.

Kryteria kwalifikacji do szczepienia:

1. Uczestnik musi podpisać pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu terapii PANDA-VAC.
2. Pacjent musi ukończyć co najmniej dwa cykle standardowej terapii z użyciem pembrolizumabu.
3. Pacjent ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
4. Podmiot ma chorobę mierzalną radiologicznie zgodnie z RECIST 1.1 i iRECIST.
5. Zgodnie z RECIST 1.1 pacjenci muszą mieć stabilną chorobę, mieszaną odpowiedź, stan oligoprogresji (zdefiniowany jako progresja choroby w ograniczonej liczbie miejsc anatomicznych, z ciągłą odpowiedzią lub stabilną chorobą w innych miejscach choroby) lub chorobę postępującą.

6. Podmiot ma odpowiednią czynność szpiku kostnego, o czym świadczą:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/l
   • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,5 x 10^9/L
   • Hemoglobina >8 g/dl (dopuszczalne jest zastosowanie transfuzji w celu osiągnięcia tego progu przed rozpoczęciem badania)
   • Liczba płytek krwi ≥50 x 10^9/l

7. Pacjent ma odpowiednią czynność wątroby i nerek, o czym świadczą:

   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być ≤ 5 x GGN);
   • Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl (pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni pomimo całkowitego poziomu bilirubiny >1,5 mg/dl, jeśli ich bilirubina sprzężona jest
   • Klirens kreatyniny (CrCl) >40 ml/min, mierzony zgodnie z równaniem Cockcrofta-Gaulta.
8. Pacjentka ma ujemny wynik testu ciążowego βhCG w surowicy w ciągu 72 godzin od pierwszego dnia podania szczepionki kobietom w wieku rozrodczym.
9. Podmiot nie ma czynnej infekcji wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (W przypadku takiej infekcji dopuszczalne jest opóźnienie podania szczepionki. Zastosowanie dodatkowego tymczasowego pembrolizumabu przed podaniem szczepionki będzie zależało od decyzji lekarza prowadzącego).