Испытание персонализированной и адаптивной неоантигенной вакцины с поправкой на дозу одновременно с пембролизумабом (PANDA-VAC)

Критерии включения для создания вакцины:

1. Субъект должен подписать одобренное институциональным контрольным советом (IRB) информированное согласие на закупку тканей и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
2. Субъект должен иметь ранее леченный гистологически подтвержденный плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого и плоскоклеточный рак головы и шеи, когда излечение либо невозможно, либо субъект отказывается от лечебной терапии.
3. Субъект имеет достаточный архив опухолевой ткани для секвенирования для создания вакцины.
4. Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.

5. Субъект имеет адекватную функцию костного мозга, что подтверждается:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 10^9/л
   • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥1,0 ​​x 10^9/л
   • Гемоглобин >8 г/дл (приемлемо использование переливания для достижения этого порога до начала исследования)
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 10^9/л
6. Субъект имеет рентгенологически измеримые в соответствии с RECIST 1.1 и iRECIST.
7. В соответствии с RECIST 1.1 субъекты должны иметь стабильное заболевание, смешанный ответ, олигопрогрессирующее состояние (определяемое как прогрессирование заболевания в ограниченном числе анатомических участков с продолжающимся ответом или стабильным заболеванием в других участках заболевания) или не угрожающее прогрессирование (прогрессирование, которое соответствует клиническому состоянию). паттерн, при котором лечащий врач считает целесообразным постпрогрессирование терапии PD-1 (например, множественные субсантиметровые узелки, не затрагивающие бронх)) на схеме, содержащей PD-1, PDL-1 или PD-1/L.

8. Тема должна соответствовать следующим критериям:

   При плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ):

   • Опухоль, экспрессирующая PD-L1 (оценка доли опухоли/TPS ≥1%), определенная с помощью одобренного FDA теста, без геномных аберраций опухоли EGFR или ALK
   • Субъекты с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK должны иметь прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии для этих аберраций.

   Плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN):

   • В качестве терапии 1-й линии для опухолей, экспрессирующих PD-L1 [комбинированная положительная оценка (CPS) ≥1], как определено тестом, одобренным FDA.
   • В качестве лечения не 1-й линии при рецидивирующем или метастатическом ПРГШ с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, содержащей препараты платины.
9. Возраст ≥18 лет.
10. Субъект женского пола детородного возраста должен дать согласие на использование адекватной контрацепции во время исследования. Адекватная контрацепция определяется одновременным использованием не менее 2 эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 90 дней после прекращения приема пембролизумаба или PANDA-VAC, в зависимости от того, что дольше. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода в сочетании с гормональным методом или внутриматочной спиралью, которая соответствует
11. Субъекты мужского пола с партнершами женского пола должны иметь предшествующую вазэктомию или согласиться на использование адекватного метода контрацепции (т.е. метод двойного барьера: презерватив плюс спермицидный агент), начиная с первой дозы пембролизумаба и через 90 дней после последней дозы пембролизумаба или PANDA. -VAC, в зависимости от того, что длиннее. Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы во время приема пембролизумаба и/или PANDA-VAC и в течение как минимум 90 дней после последней дозы пембролизумаба или PANDA-VAC, в зависимости от того, что дольше. Если женщина-партнер субъекта-мужчины забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, он должен сообщить об этом своему лечащему врачу, а женщина-партнер должна немедленно позвонить своему врачу.
12. Субъект желает и может соблюдать протокол, включая прохождение лечения, плановые визиты и осмотры.
13. Субъект готов дать согласие на необходимый для исследования забор крови и дать согласие на использование любого остаточного материала биопсии или предыдущих резекций для создания вакцины и соответствующих исследований.
14. Субъект готов дать согласие на обязательную биопсию, которая требуется для создания адаптированной вакцины и корреляционных исследований, если у субъекта наблюдается частичный ответ, стабильное заболевание, смешанный ответ или олигопрогрессирующее состояние после полной серии из пяти первичных и двух ревакцинаций.
15. Субъект должен оправиться от всех обратимых острых токсических эффектов предыдущей схемы лечения рака (кроме алопеции) до степени ≤ 1 или исходного уровня.

Критерии исключения для создания вакцины:

1. Субъект в настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента в течение 4 недель после начала лечения пембролизумабом.
2. У субъекта активная инфекция, требующая системной терапии.
3. Субъект беременна или кормит грудью (Примечание: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
4. Субъект имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.
5. У субъекта активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС). Допускаются пролеченные метастазы без признаков прогрессирования. Допускаются бессимптомные субсантиметровые метастазы, не требующие лечения. Любое лептоменингеальное заболевание будет исключено.
6. Субъект в настоящее время использует системные кортикостероиды в дозах ≥10 мг преднизона или его эквивалента в день или другие иммунодепрессанты, включая, помимо прочего, метотрексат, азатиоприн, ингибитор кальциневрина и блокаторы ФНО-α.
7. Субъект имеет известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С (ВГС) или признаки активного вируса гепатита В (ВГВ).
8. У субъекта в анамнезе первичный иммунодефицит.
9. Субъект имеет в анамнезе трансплантацию органов, трансплантацию костного мозга или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
10. У субъекта активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
11. Субъект получил живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней после введения исследуемой дозы пембролизумаба. Разрешены инактивированные вакцины, такие как инъекционная вакцина против гриппа.
12. У субъекта есть какое-либо заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.
13. Субъект не является подходящим кандидатом для лечения пембролизумабом и PANDA-VAC по усмотрению исследователя.

Критерии приемлемости для вакцинации:

1. Субъект должен подписать письменное информированное согласие на участие в испытании терапии PANDA-VAC.
2. Субъект должен пройти не менее двух циклов стандартной терапии пембролизумабом.
3. Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
4. Субъект имеет радиографически измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 и iRECIST.
5. В соответствии с RECIST 1.1 у субъектов должно быть стабильное заболевание, смешанный ответ, олигопрогрессирующее состояние (определяемое как прогрессирование заболевания в ограниченном количестве анатомических участков с продолжающимся ответом или стабильным заболеванием в других участках заболевания) или прогрессирующее заболевание.

6. Субъект имеет адекватную функцию костного мозга, что подтверждается:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 10^9/л
   • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥0,5 x 10^9/л
   • Гемоглобин >8 г/дл (приемлемо использование переливания для достижения этого порога до начала исследования)
   • Количество тромбоцитов ≥50 x 10^9/л

7. Субъект имеет адекватную функцию печени и почек, что подтверждается:

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х верхней границы нормы (ВГН) (если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5 х ВГН);
   • Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​мг/дл (субъекты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, несмотря на уровень общего билирубина> 1,5 мг/дл, если их конъюгированный билирубин
   • Клиренс креатинина (CrCl) > 40 мл/мин, измеренный по уравнению Кокрофта-Голта.
8. Субъект имеет отрицательный результат теста на беременность на βhCG в сыворотке в течение 72 часов после 1-го дня после первоначального введения вакцины женщинам детородного возраста.
9. У субъекта нет активной инфекции, требующей системной терапии (в случае такой инфекции приемлема отсрочка введения вакцины. Использование дополнительного промежуточного пембролизумаба перед введением вакцины остается на усмотрение лечащего врача).