Ensayo de una vacuna adaptada y personalizada de neoantígeno ajustada a la dosis simultáneamente con pembrolizumab (PANDA-VAC)

Criterios de inclusión para la generación de vacunas:

1. El sujeto debe firmar un consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) para someterse a la obtención de tejidos y la autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal.
2. El sujeto debe tener un cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas confirmado histológicamente y tratado previamente y un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello donde la curación no es posible o el sujeto rechaza la modalidad de terapia curativa.
3. El sujeto tiene tejido tumoral de archivo adecuado para la secuenciación para la generación de vacunas.
4. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 1.

5. El sujeto tiene una función adecuada de la médula ósea como lo demuestra:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10^9/L
   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥1,0 ​​x 10^9/L
   • Hemoglobina >8 g/dl (se acepta el uso de transfusiones para alcanzar este umbral antes del inicio del estudio)
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L
6. El sujeto tiene medibles radiográficamente según RECIST 1.1 e iRECIST.
7. Según RECIST 1.1, los sujetos deben tener enfermedad estable, respuesta mixta, estado oligoprogresivo (definido como progresión de la enfermedad en un número limitado de sitios anatómicos, con respuesta continua o enfermedad estable en otros sitios de la enfermedad) o progresión no amenazante (progresión que se ajusta a un cuadro clínico). patrón en el que el médico tratante cree que la terapia con PD-1 después de la progresión es adecuada (p. múltiples nódulos subcentimétricos que no comprometen el bronquio)) en un régimen que contiene PD-1, PDL-1 o PD-1/L.

8. El sujeto debe cumplir con los siguientes criterios:

   Para el cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas (NSCLC):

   • Tumor que expresa PD-L1 (puntuación de proporción tumoral/TPS ≥1 %) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK
   • Los sujetos con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben tener una progresión de la enfermedad con la terapia aprobada por la FDA para estas aberraciones.

   Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN):

   • Como tratamiento de primera línea para tumores que expresan PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥1] según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA
   • Como tratamiento que no es de primera línea para el HNSCC recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que contiene platino
9. Edad ≥18 años.
10. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio. La anticoncepción adecuada se define por el uso concomitante de al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 90 días después de la suspensión de pembrolizumab o PANDA-VAC, lo que sea más largo. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal o un dispositivo intrauterino que cumpla
11. Los sujetos masculinos con parejas femeninas deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (es decir, método de doble barrera: condón más agente espermicida) comenzando con la primera dosis de pembrolizumab hasta 90 días después de la última dosis de pembrolizumab o PANDA -VAC, el que sea más largo. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma mientras toman pembrolizumab y/o PANDA-VAC y durante al menos 90 días después de la última dosis de pembrolizumab o PANDA-VAC, lo que sea más largo. Si la pareja femenina de un sujeto masculino queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el estudio, debe informar a su médico tratante y la pareja femenina debe llamar a su médico de inmediato.
12. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
13. El sujeto está dispuesto a dar su consentimiento para las extracciones de sangre requeridas por el estudio y para el uso de cualquier material residual de la biopsia o resecciones anteriores para la generación de vacunas y estudios correlativos.
14. El sujeto está dispuesto a dar su consentimiento para una biopsia obligatoria que se requiere para la generación de vacunas adaptadas y estudios correlativos si el sujeto tiene respuesta parcial, enfermedad estable, respuesta mixta o estado oligoprogresivo después de la serie completa de cinco vacunas de preparación y dos de refuerzo.
15. El sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen anterior de tratamiento del cáncer (aparte de la alopecia) hasta el Grado ≤ 1 o al inicio.

Criterios de exclusión para la generación de vacunas:

1. El sujeto participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento con pembrolizumab del estudio.
2. El sujeto tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
3. El sujeto está embarazada o amamantando (Nota: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
4. El sujeto tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.
5. El sujeto tiene metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC). Se permitirán metástasis tratadas sin evidencia de progresión. Se permitirán metástasis subcentimétricas asintomáticas que no requieran tratamiento. Se excluirá cualquier enfermedad leptomeníngea.
6. El sujeto actualmente está usando corticosteroides sistémicos en dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente, u otros medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, metotrexato, azatioprina, inhibidor de calcineurina y bloqueadores de TNF-α.
7. El sujeto tiene virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de hepatitis C (VHC) o evidencia de virus de hepatitis B activo (VHB).
8. El sujeto tiene antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
9. El sujeto tiene antecedentes de trasplante de órganos, trasplante de médula ósea o trasplante de células madre hematopoyéticas.
10. El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
11. El sujeto ha recibido vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días posteriores a la dosificación de pembrolizumab del estudio. Se permiten las vacunas inactivadas, como la vacuna inyectable contra la influenza.
12. El sujeto tiene cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
13. El sujeto no es un buen candidato para el tratamiento con pembrolizumab y PANDA-VAC según el criterio del investigador.

Criterios de elegibilidad para la vacunación:

1. El sujeto debe firmar un consentimiento informado por escrito para inscribirse en el ensayo de terapia PANDA-VAC.
2. El sujeto debe haber completado al menos dos ciclos de tratamiento estándar con pembrolizumab.
3. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤2.
4. El sujeto tiene una enfermedad medible radiográficamente según RECIST 1.1 e iRECIST.
5. Según RECIST 1.1, los sujetos deben tener enfermedad estable, respuesta mixta, estado oligoprogresivo (definido como progresión de la enfermedad en un número limitado de sitios anatómicos, con respuesta continua o enfermedad estable en otros sitios de la enfermedad) o enfermedad progresiva.

6. El sujeto tiene una función adecuada de la médula ósea como lo demuestra:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10^9/L
   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0,5 x 10^9/L
   • Hemoglobina >8 g/dl (se acepta el uso de transfusiones para alcanzar este umbral antes del inicio del estudio)
   • Recuento de plaquetas ≥50 x 10^9/L

7. El sujeto tiene una función hepática y renal adecuada como lo demuestra:

   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x LSN);
   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​mg/dL (los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse a pesar de un nivel de bilirrubina total >1,5 mg/dL si su bilirrubina conjugada es
   • Aclaramiento de creatinina (CrCl) > 40 ml/min medido según la ecuación de Cockcroft-Gault.
8. El sujeto tiene una prueba de embarazo de βhCG en suero negativa dentro de las 72 horas del día 1 de la administración inicial de la vacuna en mujeres en edad fértil.
9. El sujeto no tiene una infección activa que requiera terapia sistémica (en el caso de tal infección, es aceptable retrasar la administración de la vacuna. El uso de pembrolizumab provisional adicional antes de la administración de la vacuna quedará a criterio del médico tratante).