Studie eines personalisierten und adaptiven dosisangepassten Neoantigen-Impfstoffs gleichzeitig mit Pembrolizumab (PANDA-VAC)

Einschlusskriterien für die Impfstofferzeugung:

1. Der Proband muss eine vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen, um sich einer Gewebeentnahme und einer HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen zu unterziehen.
2. Das Subjekt muss ein zuvor behandeltes, histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom und Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals haben, bei dem eine Heilung entweder nicht möglich ist oder eine kurative Modalitätstherapie vom Subjekt abgelehnt wird.
3. Das Subjekt verfügt über ausreichendes archiviertes Tumorgewebe zur Sequenzierung für die Impfstofferzeugung.
4. Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1.

5. Das Subjekt hat eine angemessene Knochenmarkfunktion, wie gezeigt durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
   • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥1,0 ​​x 10^9/L
   • Hämoglobin > 8 g/dl (Verwendung einer Transfusion, um diesen Schwellenwert vor Beginn der Studie zu erreichen, ist akzeptabel)
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L
6. Das Subjekt ist gemäß RECIST 1.1 und iRECIST radiologisch messbar.
7. Die Probanden müssen gemäß RECIST 1.1 eine stabile Erkrankung, ein gemischtes Ansprechen, einen oligoprogressiven Zustand (definiert als Krankheitsprogression an einer begrenzten Anzahl anatomischer Stellen, mit anhaltendem Ansprechen oder stabiler Erkrankung an anderen Krankheitsstellen) oder eine nicht bedrohliche Progression (Progression, die zu einer klinischen Muster, bei dem der behandelnde Arzt glaubt, dass eine PD-1-Therapie nach der Progression angemessen ist (z. mehrere subzentimetergroße Knötchen, die den Bronchus nicht beeinträchtigen)) bei einem PD-1-, PDL-1- oder PD-1/L-haltigen Regime.

8. Der Betreff muss die folgenden Kriterien erfüllen:

   Bei plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC):

   • Tumor, der PD-L1 (Tumor Proportion Score/TPS ≥ 1 %) exprimiert, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt, ohne EGFR- oder ALK-Genom-Tumoraberrationen
   • Patienten mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoranomalien sollten eine Krankheitsprogression unter einer von der FDA zugelassenen Therapie für diese Aberrationen aufweisen.

   Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN):

   • Als Erstlinienbehandlung für Tumoren, die PD-L1 exprimieren [Combined Positive Score (CPS) ≥1], wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt
   • Als Nicht-Erstlinientherapie bei rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC mit Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie
9. Alter ≥18 Jahre.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine ausreichende Empfängnisverhütung ist definiert durch die gleichzeitige Anwendung von mindestens 2 wirksamen Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach Absetzen von Pembrolizumab oder PANDA-VAC, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode oder einem aufeinandertreffenden Intrauterinpessar bestehen
11. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern müssen sich einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder sich bereit erklären, eine angemessene Verhütungsmethode (d. h. Doppelbarrieremethode: Kondom plus Spermizid) anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis von Pembrolizumab bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab oder PANDA -VAC, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Männliche Probanden sollten zustimmen, während der Einnahme von Pembrolizumab und/oder PANDA-VAC und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab oder PANDA-VAC, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, auf eine Samenspende zu verzichten. Sollte eine Partnerin eines männlichen Probanden schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an der Studie teilnimmt, sollte er seinen behandelnden Arzt informieren und die Partnerin sollte ihren Arzt unverzüglich anrufen.
12. Das Subjekt ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
13. Der Proband ist bereit, den für die Studie erforderlichen Blutentnahmen zuzustimmen und der Verwendung von Restmaterial aus Biopsien oder früheren Resektionen für die Impfstofferzeugung und korrelative Studien zuzustimmen.
14. Das Subjekt ist bereit, einer obligatorischen Biopsie zuzustimmen, die für angepasste Impfstofferzeugung und korrelative Studien erforderlich ist, wenn das Subjekt nach der vollständigen Serie von fünf Grundimmunisierungen und zwei Auffrischungsimpfungen eine partielle Reaktion, eine stabile Krankheit, eine gemischte Reaktion oder einen oligoprogressiven Zustand aufweist.
15. Der Proband muss sich von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des vorherigen Krebsbehandlungsschemas (außer Alopezie) auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert erholt haben.

Ausschlusskriterien für die Impfstofferzeugung:

1. Der Proband nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Pembrolizumab-Behandlung an einer Studie teilgenommen.
2. Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
3. Das Subjekt ist schwanger oder stillt (Hinweis: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
4. Das Subjekt hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervixkarzinome oder andere Krebsarten, bei denen das Subjekt seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist.
5. Das Subjekt hat aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Behandelte Metastasen ohne Nachweis einer Progression sind zulässig. Asymptomatische Metastasen im Subzentimeterbereich, die keiner Behandlung bedürfen, sind zulässig. Jegliche leptomeningeale Erkrankung wird ausgeschlossen.
6. Das Subjekt verwendet derzeit systemische Kortikosteroide in Dosen von ≥ 10 mg Prednison täglich oder dessen Äquivalent oder andere immunsuppressive Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Azathioprin, Calcineurin-Inhibitor und TNF-α-Blocker.
7. Das Subjekt hat ein bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Anzeichen eines aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV).
8. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von primärer Immunschwäche.
9. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Organtransplantationen, Knochenmarktransplantationen oder hämatopoetischen Stammzelltransplantationen.
10. Das Subjekt hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
11. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen nach der Pembrolizumab-Dosierung in der Studie einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Totimpfstoffe, wie der injizierbare Influenza-Impfstoff, sind erlaubt.
12. Der Proband hat einen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Probandensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
13. Das Subjekt ist nach Ermessen des Prüfers kein guter Kandidat für die Behandlung mit Pembrolizumab und PANDA-VAC.

Zulassungskriterien für die Impfung:

1. Der Proband muss eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der PANDA-VAC-Therapiestudie unterzeichnen.
2. Der Proband muss mindestens zwei Zyklen der Standardtherapie mit Pembrolizumab abgeschlossen haben.
3. Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2.
4. Das Subjekt hat eine radiologisch messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 und iRECIST.
5. Die Probanden müssen gemäß RECIST 1.1 eine stabile Krankheit, ein gemischtes Ansprechen, einen oligoprogressiven Zustand (definiert als Fortschreiten der Krankheit an einer begrenzten Anzahl anatomischer Stellen, mit anhaltendem Ansprechen oder stabiler Krankheit an anderen Krankheitsstellen) oder eine fortschreitende Krankheit aufweisen.

6. Das Subjekt hat eine angemessene Knochenmarkfunktion, wie gezeigt durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
   • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,5 x 10^9/l
   • Hämoglobin > 8 g/dl (Verwendung einer Transfusion, um diesen Schwellenwert vor Beginn der Studie zu erreichen, ist akzeptabel)
   • Thrombozytenzahl ≥50 x 10^9/L

7. Das Subjekt hat eine angemessene Leber- und Nierenfunktion, wie gezeigt durch:

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein);
   • Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (Personen mit Gilbert-Syndrom können trotz eines Gesamt-Bilirubinspiegels > 1,5 mg/dl aufgenommen werden, wenn ihr konjugiertes Bilirubin
   • Kreatinin-Clearance (CrCl) >40 ml/min, gemessen nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
8. Das Subjekt hat einen negativen Serum-βhCG-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden nach Tag 1 der ersten Verabreichung des Impfstoffs bei Frauen im gebärfähigen Alter.
9. Das Subjekt hat keine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (Im Falle einer solchen Infektion ist es akzeptabel, die Verabreichung des Impfstoffs zu verschieben. Die Anwendung von zusätzlichem vorläufigem Pembrolizumab vor der Impfstoffverabreichung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes).