Zkouška personalizované a adaptivní neoantigenové vakcíny s upravenou dávkou souběžně s pembrolizumabem (PANDA-VAC)

Kritéria zařazení pro tvorbu vakcíny:

1. Subjekt musí podepsat informovaný souhlas schválený institucionálním kontrolním výborem (IRB), aby podstoupil odběr tkáně a povolení HIPAA pro uvolnění osobních zdravotních informací.
2. Subjekt musí mít dříve léčený, histologicky potvrzený skvamózní nemalobuněčný karcinom plic a spinocelulární karcinom hlavy a krku, kde vyléčení buď není možné, nebo je subjektem terapie kurativní modality odmítnuta.
3. Subjekt má adekvátní archivní nádorovou tkáň pro sekvenování pro vytvoření vakcíny.
4. Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

5. Subjekt má adekvátní funkci kostní dřeně, jak je prokázáno:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10^9/l
   • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Hemoglobin > 8 g/dl (použití transfuze k dosažení tohoto prahu před zahájením studie je přijatelné)
   • Počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l
6. Subjekt má rentgenologicky měřitelné podle RECIST 1.1 a iRECIST.
7. Subjekty musí mít podle RECIST 1.1 stabilní onemocnění, smíšenou odpověď, oligoprogresivní stav (definovaný jako progrese onemocnění na omezeném počtu anatomických míst, s pokračující odpovědí nebo stabilní onemocnění na jiných místech onemocnění) nebo neohrožující progresi (progrese, která odpovídá klinické vzor, ​​kdy se ošetřující lékař domnívá, že postprogrese terapie PD-1 je vhodná (např. mnohočetné sub-centimetrové uzliny, které neohrožují bronchus)) v režimu obsahujícím PD-1, PDL-1 nebo PD-1/L.

8. Předmět musí splňovat následující kritéria:

   Pro skvamózní nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC):

   • Nádor exprimující PD-L1 (skóre proporce tumoru/TPS ≥1 %), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, bez aberací genomu EGFR nebo ALK
   • Subjekty s aberacemi genomového tumoru EGFR nebo ALK by měly mít progresi onemocnění při léčbě těchto aberací schválené FDA.

   Spinocelulární karcinom hlavy a krku (SCCHN):

   • Jako léčba první linie pro nádory exprimující PD-L1 [kombinované pozitivní skóre (CPS) ≥1], jak bylo stanoveno testem schváleným FDA
   • Jako léčba ne1. linie pro rekurentní nebo metastatický HNSCC s progresí onemocnění na chemoterapii obsahující platinu nebo po ní
9. Věk ≥18 let.
10. Žena ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během studie. Adekvátní antikoncepce je definována současným užíváním alespoň 2 účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 90 dnů po vysazení pembrolizumabu nebo PANDA-VAC, podle toho, která doba je delší. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody nebo nitroděložního tělíska, které splňuje
11. Muži s partnerkami musí mít předchozí vazektomii nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce (tj. metoda s dvojitou bariérou: kondom plus spermicidní činidlo), počínaje první dávkou pembrolizumabu do 90 dnů po poslední dávce pembrolizumabu nebo PANDA -VAC, podle toho, co je delší. Muži by měli souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermatu během užívání pembrolizumabu a/nebo PANDA-VAC a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce pembrolizumabu nebo PANDA-VAC, podle toho, která doba je delší. Pokud partnerka mužského subjektu během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom informovat svého ošetřujícího lékaře a partnerka by měla okamžitě zavolat svému lékaři.
12. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
13. Subjekt je ochoten souhlasit s odběry krve požadovanými ve studii a souhlasit s použitím jakéhokoli reziduálního materiálu z biopsie nebo předchozích resekcí pro vytvoření vakcíny a korelativní studie.
14. Subjekt je ochoten souhlasit s povinnou biopsií, která je vyžadována pro adaptovanou generaci vakcíny a korelativní studie, pokud má subjekt částečnou odezvu, stabilní onemocnění, smíšenou odezvu nebo oligoprogresivní stav po celé sérii pěti primárních a dvou posilovacích vakcinací.
15. Subjekt se musel zotavit ze všech reverzibilních akutních toxických účinků předchozího režimu léčby rakoviny (jiného než alopecie) na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu.

Kritéria vyloučení pro generování vakcíny:

1. Subjekt se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky během 4 týdnů od zahájení léčby pembrolizumabem ve studii.
2. Subjekt má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
3. Subjekt je těhotný nebo kojí (Poznámka: mateřské mléko nemůže být skladováno pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
4. Subjekt má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo jinou rakovinu, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň pěti let.
5. Subjekt má aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Léčené metastázy bez známek progrese budou povoleny. Budou povoleny asymptomatické, subcentimetrové metastázy nevyžadující léčbu. Jakékoli leptomeningeální onemocnění bude vyloučeno.
6. Subjekt v současné době používá systémové kortikosteroidy v dávkách ≥10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalentu nebo jiné imunosupresivní léky včetně, ale bez omezení, methotrexátu, azathioprinu, inhibitoru kalcineurinu a blokátorů TNF-a.
7. Subjekt má známý virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy C (HCV) nebo důkaz aktivního viru hepatitidy B (HBV).
8. Subjekt má v anamnéze primární imunodeficienci.
9. Subjekt má v anamnéze transplantaci orgánů, transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
10. Subjekt má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
11. Subjekt dostal živé atenuované vakcíny do 30 dnů od podávání studijního pembrolizumabu. Inaktivované vakcíny, jako je injekční vakcína proti chřipce, jsou povoleny.
12. Subjekt má jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie.
13. Subjekt není dobrým kandidátem na léčbu pembrolizumabem a PANDA-VAC podle uvážení zkoušejícího.

Kritéria způsobilosti pro očkování:

1. Subjekt musí podepsat písemný informovaný souhlas se zařazením do terapeutické studie PANDA-VAC.
2. Subjekt musí absolvovat alespoň dva cykly standardní terapie pembrolizumabem.
3. Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
4. Subjekt má rentgenologicky měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 a iRECIST.
5. Subjekty podle RECIST 1.1 musí mít stabilní onemocnění, smíšenou odpověď, oligoprogresivní stav (definovaný jako progrese onemocnění na omezeném počtu anatomických míst, s pokračující odpovědí nebo stabilní onemocnění na jiných místech onemocnění) nebo progresivní onemocnění.

6. Subjekt má adekvátní funkci kostní dřeně, jak je prokázáno:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10^9/l
   • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥0,5 x 10^9/l
   • Hemoglobin > 8 g/dl (použití transfuze k dosažení tohoto prahu před zahájením studie je přijatelné)
   • Počet krevních destiček ≥50 x 10^9/l

7. Subjekt má adekvátní funkci jater a ledvin, jak je prokázáno:

   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) (pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN);
   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny i přes hladinu celkového bilirubinu > 1,5 mg/dl, pokud je jejich konjugovaný bilirubin
   • Clearance kreatininu (CrCl) >40 ml/min, měřeno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
8. Subjekt má negativní těhotenský test na βhCG v séru do 72 hodin od 1. dne od počátečního podání vakcíny u žen ve fertilním věku.
9. Subjekt nemá aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu (V případě takové infekce je přijatelné odložit aplikaci vakcíny. Použití dalšího dočasného pembrolizumabu před podáním vakcíny bude na uvážení ošetřujícího lékaře).