OTL-200 chez les patients atteints de leucodystrophie métachromatique juvénile tardive (MLD)

Critère d'intégration:

Tous les critères suivants doivent être remplis :

• Diagnostic biochimique et moléculaire documenté de la MLD, basé sur une activité ARSA inférieure à la plage normale et sur l'identification de deux allèles ARSA pathogènes. Les nouvelles mutations seront analysées avec des outils de prédiction in silico et exclues des polymorphismes communs connus. Dans le cas d'une ou de nouvelles mutations, un prélèvement d'urine de 24 heures doit montrer des taux élevés de sulfatides.
• génotype 0/R ou R/R ou un génotype reconnu comme associé au variant LJ de la MLD.
• a) Si symptomatique : âge au début de la maladie entre ≥7 et <17 ans (c.-à-d. avant leur 17e anniversaire). OU
• b) Si pré-symptomatique : le participant doit être âgé de moins de 17 ans au moment du traitement (c.-à-d. avant leur 17e anniversaire) ET doit avoir un frère ou une sœur avec un diagnostic de variante de la MLD juvénile tardive en fonction de l'âge au début de la maladie (≥7 et <17 ans, c'est-à-dire avant le 17e anniversaire du frère ou de la sœur), avec un diagnostic biochimique et moléculaire.
• Fonction cognitive normale telle que définie par un QI≥85 sur des échelles cognitives adaptées à l'âge.
• a) Si le participant a moins de 7 ans (c.-à-d. avant son 7e anniversaire) : réalisation d'étapes motrices normales, fonction motrice globale normale selon l'âge chronologique et examen neurologique normal (le cas échéant selon l'âge du sujet, GMFC-MLD = 0) OU b) Si le participant a ≥ 7 ans : fonction motrice globale normale ou altération légère de la fonction motrice globale, définie par un GMFC-MLD 0 ou 1 (c'est-à-dire le patient est capable de marcher de façon autonome).

REMARQUE : Les éléments suivants ne seront pas exclusifs s'ils sont présents seuls : 1.) Convulsions 2.) Signes de la maladie révélés lors d'évaluations instrumentales (électroneurographie [ENG] et IRM cérébrale)

• Le cas échéant, participant désireux et capable de se conformer aux exigences d'utilisation de la contraception.
• Participant (ou, le cas échéant, parent/tuteur légal) fournissant un consentement éclairé signé ou un assentiment, selon le cas

Critère d'exclusion:

• Infection à VIH documentée (ARN VIH positif et/ou anticorps anti-p24).
• Néoplasie maligne (sauf cancer de la peau localisé) ou antécédent documenté de syndrome de cancer héréditaire. Les participants avec une tumeur maligne traitée avec succès et un suivi suffisant pour exclure une récidive (selon l'avis de l'oncologue) peuvent être inclus après discussion et approbation par le moniteur médical.
• Myélodysplasie, altérations cytogénétiques caractéristiques du syndrome myélodysplasique (SMD) et de la leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou d'autres troubles hématologiques graves.
• Patients actuellement inscrits dans d'autres essais interventionnels
• A déjà subi une thérapie génique HSPC allogénique (HSPC-GT) et présente des preuves de cellules résiduelles d'origine donneuse.
• Thérapie génique antérieure.
• A un zona symptomatique, ne répondant pas à un traitement spécifique. REMARQUE : Les participants ayant des antécédents récents de zona peuvent être inclus dans l'étude. Dans ce cas, l'inclusion, la surveillance complémentaire et le traitement de l'affection doivent être discutés et approuvés par le Moniteur Médical.
• Preuve de tuberculose (TB) active sur la base d'un examen médical, d'une imagerie pulmonaire et d'un test de dépistage de la tuberculose. Les participants atteints de tuberculose latente, documentée par des antécédents médicaux et/ou des tests de dépistage de la tuberculose, peuvent être inclus dans l'étude s'ils reçoivent une prophylaxie antibiotique (par ex. isoniazide). L'inclusion, le suivi et le traitement de la tuberculose chez ces participants doivent être discutés et approuvés par le moniteur médical.
• Hépatite B (VHB) aiguë ou chronique stable, mise en évidence par un résultat positif au test de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant le début du conditionnement et/ou un ADN du VHB positif. REMARQUE : Les participants avec un anticorps anti-hépatite B positif en raison d'une maladie résolue antérieure peuvent être inscrits, uniquement si un test de confirmation négatif HBsAg et un test ADN négatif de l'hépatite B sont obtenus. L'inclusion, le suivi et le traitement de l'hépatite chez ces participants doivent être discutés et approuvés par le moniteur médical.
• Présence d'un résultat positif au test d'ARN de l'hépatite C lors du dépistage. REMARQUE : Les patients qui ont déjà été testés positifs pour les anticorps contre l'hépatite C peuvent être traités, à condition qu'ils démontrent l'absence d'infection en cours à l'aide d'un test d'acide nucléique avec une limite de quantification de ≤ 15 unités internationales/ml. Des résultats de test négatifs sont requis à au moins 3 reprises consécutives sur une période d'au moins 4 semaines, après la fin du traitement de l'hépatite C, le test final étant effectué au plus 3 jours avant la récolte des cellules. L'inclusion, le suivi et le traitement de l'hépatite chez ces participants doivent être discutés et approuvés par le moniteur médical.
• Dysfonctionnement des organes cibles, infection active grave ne répondant pas au traitement, ou autre maladie ou condition clinique grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le participant inapproprié pour participer à cette étude.
• En plus des infections potentielles testées selon le protocole, le PI doit envisager de tester d'autres agents infectieux transmissibles répertoriés dans la directive sur les cellules et les tissus de l'Union européenne (UE) comme étant cliniquement appropriés et les résultats doivent être discutés avec le moniteur médical du verger avant la récolte de cellules souches. .
• Les participants avec alanine transférase (ALT)> 2x limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale> 1,5xLSN ne peuvent être inclus qu'après avoir discuté et convenu avec le moniteur médical Orchard et pris en compte dans le contexte du critère d'exclusion des participants atteints d'une autre maladie grave . Une élévation isolée de la bilirubine totale > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 % du total.