OTL-200 bei Patienten mit spätjuveniler metachromatischer Leukodystrophie (MLD)

Einschlusskriterien:

Alle folgenden Kriterien müssen erfüllt sein:

• Dokumentierte biochemische und molekulare Diagnose von MLD, basierend auf ARSA-Aktivität unterhalb des normalen Bereichs und Identifizierung von zwei krankheitsverursachenden ARSA-Allelen. Neuartige Mutationen werden mit In-Silico-Vorhersage-Tools analysiert und von bekannten gemeinsamen Polymorphismen ausgeschlossen. Im Falle einer oder mehrerer neuer Mutationen muss eine 24-Stunden-Urinsammlung erhöhte Sulfatidspiegel aufweisen.
• 0/R- oder R/R-Genotyp oder ein Genotyp, der als mit der LJ-Variante von MLD assoziiert anerkannt ist.
• a) Wenn symptomatisch: Alter bei Krankheitsbeginn zwischen ≥ 7 und < 17 Jahren (d. h. vor dem 17. Geburtstag). ODER
• b) Wenn präsymptomatisch: Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Behandlung <17 Jahre alt sein (d. h. vor ihrem 17. Geburtstag) UND muss ein Geschwisterkind mit einer Diagnose einer spätjuvenilen MLD-Variante basierend auf dem Alter bei Krankheitsbeginn (≥ 7 und < 17 Jahre, d. h. vor dem 17. Geburtstag des Geschwisterkindes) mit biochemischer und molekularer Diagnose haben.
• Normale kognitive Funktion, definiert durch einen IQ ≥ 85 auf altersgerechten kognitiven Skalen.
• a) Wenn der Teilnehmer <7 Jahre alt ist (d.h. vor dem 7. Geburtstag): normale motorische Meilensteine, normale grobmotorische Funktion gemäß chronologischem Alter und normaler neurologischer Untersuchung (ggf. basierend auf dem Alter des Probanden, GMFC-MLD = 0) ODER b) Wenn der Teilnehmer ≥7 Jahre alt ist: normale grobmotorische Funktion oder leichte Beeinträchtigung der grobmotorischen Funktion, definiert durch eine GMFC-MLD 0 oder 1 (d.h. Patient kann selbstständig gehen).

HINWEIS: Folgendes ist nicht ausschließend, wenn es allein vorhanden ist: 1.) Krampfanfälle 2.) Anzeichen der Krankheit, die bei instrumentellen Untersuchungen festgestellt wurden (Elektroneurographie [ENG] und Gehirn-MR)

• Gegebenenfalls Teilnehmer, der bereit und in der Lage ist, die Anforderungen für die Verwendung von Verhütungsmitteln einzuhalten.
• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein Elternteil/Erziehungsberechtigter) gibt eine unterschriebene Einverständniserklärung oder Zustimmung ab

Ausschlusskriterien:

• Dokumentierte HIV-Infektion (positive HIV-RNA und/oder Anti-p24-Antikörper).
• Maligne Neoplasie (außer lokalisiertem Hautkrebs) oder eine dokumentierte Vorgeschichte eines erblichen Krebssyndroms. Teilnehmer mit einer zuvor erfolgreich behandelten bösartigen Erkrankung und einer ausreichenden Nachsorge zum Ausschluss eines Wiederauftretens (basierend auf der Meinung des Onkologen) können nach Diskussion und Genehmigung durch den medizinischen Monitor aufgenommen werden.
• Myelodysplasie, zytogenetische Veränderungen, die für das myelodysplastische Syndrom (MDS) charakteristisch sind, und akute myeloische Leukämie (AML) oder andere schwere hämatologische Erkrankungen.
• Patienten, die derzeit in andere interventionelle Studien aufgenommen wurden
• Hat sich zuvor einer allogenen HSPC-Gentherapie (HSPC-GT) unterzogen und hat Hinweise auf Restzellen von Spenderursprung.
• Vorherige Gentherapie.
• Hat symptomatischen Herpes zoster, spricht nicht auf eine spezifische Behandlung an. HINWEIS: Teilnehmer mit kürzlich aufgetretenem Herpes zoster können in die Studie aufgenommen werden. In solchen Fällen muss der Einschluss, die zusätzliche Überwachung und die Behandlung der Erkrankung vom medizinischen Monitor besprochen und genehmigt werden.
• Nachweis einer aktiven Tuberkulose (TB) basierend auf ärztlicher Untersuchung, Thoraxbildgebung und TB-Tests. Teilnehmer mit latenter Tuberkulose, dokumentiert durch Anamnese und/oder TB-Tests, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eine Antibiotika-Prophylaxe erhalten (z. Isoniazid). Aufnahme, Überwachung und Behandlung von Tuberkulose bei solchen Teilnehmern müssen vom Medical Monitor besprochen und genehmigt werden.
• Akute oder chronisch stabile Hepatitis B (HBV), nachgewiesen durch positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Konditionierung und/oder positiver HBV-DNA. HINWEIS: Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können nur eingeschrieben werden, wenn ein bestätigender negativer HBsAg- und ein negativer Hepatitis-B-DNA-Test vorliegen. Aufnahme, Überwachung und Behandlung von Hepatitis bei solchen Teilnehmern müssen vom Medical Monitor besprochen und genehmigt werden.
• Vorhandensein eines positiven Hepatitis-C-RNA-Testergebnisses beim Screening. HINWEIS: Patienten, die zuvor positiv auf Antikörper gegen Hepatitis C getestet wurden, können behandelt werden, vorausgesetzt, sie zeigen anhand eines Nukleinsäuretests mit einer Quantifizierungsgrenze von ≤15 internationalen Einheiten/ml, dass keine anhaltende Infektion vorliegt. Negative Testergebnisse sind bei mindestens 3 aufeinanderfolgenden Gelegenheiten über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung gegen Hepatitis C erforderlich, wobei der letzte Test nicht mehr als 3 Tage vor der Zellernte durchgeführt wird. Aufnahme, Überwachung und Behandlung von Hepatitis bei solchen Teilnehmern müssen vom Medical Monitor besprochen und genehmigt werden.
• Dysfunktion der Endorgane, schwere aktive Infektion, die nicht auf die Behandlung anspricht, oder andere schwere Krankheit oder klinischer Zustand, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Zusätzlich zu den pro Protokoll getesteten potenziellen Infektionen sollte der PI die Prüfung auf andere übertragbare Infektionserreger in Betracht ziehen, die in der Zell- und Geweberichtlinie der Europäischen Union (EU) als klinisch angemessen aufgeführt sind, und die Ergebnisse müssen vor der Stammzellenentnahme mit dem medizinischen Monitor von Orchard besprochen werden .
• Teilnehmer mit Alanin-Transferase (ALT) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN dürfen nur nach Absprache und Zustimmung mit dem medizinischen Monitor von Orchard aufgenommen und im Zusammenhang mit dem Kriterium für den Ausschluss von Teilnehmern mit anderen schweren Erkrankungen berücksichtigt werden . Eine isolierte Erhöhung des Gesamtbilirubins > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn das Bilirubin fraktioniert und das direkte Bilirubin < 35 % des Gesamtbilirubins ist.