OTL-200 bij patiënten met laat-juveniele metachromatische leukodystrofie (MLD)

Inclusiecriteria:

Aan alle volgende criteria moet worden voldaan:

• Gedocumenteerde biochemische en moleculaire diagnose van MLD, gebaseerd op ARSA-activiteit onder het normale bereik en identificatie van twee ziekteverwekkende ARSA-allelen. Nieuwe mutaties zullen worden geanalyseerd met in silico voorspellingstools en worden uitgesloten van bekende veel voorkomende polymorfismen. In het geval van een nieuwe mutatie(s) moet een 24-uurs urinecollectie verhoogde sulfatidewaarden laten zien.
• 0/R- of R/R-genotype of een genotype waarvan wordt vastgesteld dat het geassocieerd is met de LJ-variant van MLD.
• a) Indien symptomatisch: leeftijd bij aanvang van de ziekte tussen ≥7 en <17 jaar (d.w.z. vóór hun 17e verjaardag). OF
• b) Indien presymptomatisch: deelnemer moet <17 jaar oud zijn op het moment van behandeling (d.w.z. vóór hun 17e verjaardag) EN moeten een broer of zus hebben met een diagnose van laat-juveniele MLD-variant op basis van de leeftijd bij aanvang van de ziekte (≥ 7 en < 17 jaar, d.w.z. vóór de 17e verjaardag van de broer of zus), met biochemische en moleculaire diagnose.
• Normale cognitieve functie zoals gedefinieerd door een IQ ≥85 op cognitieve schalen die geschikt zijn voor de leeftijd.
• a) Als de deelnemer <7 jaar is (d.w.z. vóór hun 7e verjaardag): normale motorische mijlpalen, normale grove motorische functie volgens chronologische leeftijd en normaal neurologisch onderzoek (indien van toepassing op basis van de leeftijd van de proefpersoon, GMFC-MLD = 0) OF b) Als deelnemer ≥7 jaar is: normale grove motorische functie of milde grove motorische functiestoornis, gedefinieerd door een GMFC-MLD 0 of 1 (d.w.z. patiënt kan zelfstandig lopen).

OPMERKING: Het volgende is niet uitsluitend indien alleen aanwezig: 1.) Toevallen 2.) Tekenen van de ziekte onthuld bij instrumentele evaluaties (elektroneurografie [ENG] en MR van de hersenen)

• Indien van toepassing, deelnemer bereid en in staat om te voldoen aan de vereisten voor anticonceptiegebruik.
• Deelnemer (of indien van toepassing, ouder/wettelijke voogd) die ondertekende geïnformeerde toestemming of instemming verstrekt, indien van toepassing

Uitsluitingscriteria:

• Gedocumenteerde hiv-infectie (positief hiv-RNA en/of anti-p24-antilichamen).
• Kwaadaardige neoplasie (behalve gelokaliseerde huidkanker) of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van erfelijk kankersyndroom. Deelnemers met een eerder succesvol behandelde maligniteit en een voldoende follow-up om recidief uit te sluiten (op basis van de mening van de oncoloog) kunnen worden opgenomen na bespreking en goedkeuring door de Medische Monitor.
• Myelodysplasie, cytogenetische veranderingen die kenmerkend zijn voor myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML) of andere ernstige hematologische aandoeningen.
• Patiënten die momenteel deelnemen aan andere interventieonderzoeken
• Heeft eerder allogene HSPC-gentherapie (HSPC-GT) ondergaan en heeft bewijs van resterende cellen van donoroorsprong.
• Eerdere gentherapie.
• Heeft symptomatische herpes zoster, reageert niet op een specifieke behandeling. OPMERKING: Deelnemers met een recente voorgeschiedenis van herpes zoster kunnen in het onderzoek worden opgenomen. In dergelijke gevallen moeten opname, aanvullende monitoring en behandeling van de aandoening worden besproken en goedgekeurd door de Medische Monitor.
• Bewijs van actieve tuberculose (tbc) op basis van medisch onderzoek, beeldvorming van de borstkas en tbc-testen. Deelnemers met latente tuberculose, zoals gedocumenteerd door medische geschiedenis en/of tbc-testen, kunnen in het onderzoek worden opgenomen als ze antibiotische profylaxe krijgen (bijv. isoniazide). Opname, monitoring en behandeling van tbc bij dergelijke deelnemers moet worden besproken en goedgekeurd door de medische monitor.
• Acute of chronische stabiele hepatitis B (HBV) zoals blijkt uit een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan het begin van conditionering en/of positief HBV DNA. OPMERKING: Deelnemers met een positieve Hepatitis B-kernantilichaam als gevolg van een eerder verdwenen ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als een bevestigende negatieve HBsAg- en een negatieve Hepatitis B DNA-test worden verkregen. Inclusie, monitoring en behandeling van hepatitis bij dergelijke deelnemers moet worden besproken en goedgekeurd door de Medische Monitor.
• Aanwezigheid van positief Hepatitis C RNA-testresultaat bij screening. OPMERKING: Patiënten die eerder positief hebben getest op antilichamen tegen hepatitis C kunnen worden behandeld, op voorwaarde dat ze aantonen dat er geen aanhoudende infectie is met behulp van een nucleïnezuurtest met een kwantificatielimiet van ≤15 internationale eenheden/ml. Negatieve testresultaten zijn vereist bij ten minste 3 opeenvolgende gelegenheden gedurende een periode van ten minste 4 weken, na voltooiing van de behandeling voor hepatitis C, waarbij de laatste test niet meer dan 3 dagen voorafgaand aan de celoogst wordt uitgevoerd. Inclusie, monitoring en behandeling van hepatitis bij dergelijke deelnemers moet worden besproken en goedgekeurd door de Medische Monitor.
• Disfunctie van eindorganen, ernstige actieve infectie die niet reageert op behandeling, of andere ernstige ziekte of klinische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Naast de potentiële infecties die volgens het protocol worden getest, moet de PI overwegen om te testen op andere overdraagbare infectieuze agentia die worden vermeld in de cel- en weefselrichtlijn van de Europese Unie (EU) als klinisch geschikt en de resultaten moeten worden besproken met de medische monitor van Orchard voorafgaand aan het oogsten van stamcellen .
• Deelnemers met alaninetransferase (ALAT) >2x bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine >1,5xULN mogen alleen worden opgenomen na bespreking en overeenstemming met de medische monitor van Orchard en rekening houdend met het criterium voor uitsluiting van deelnemers met een andere ernstige ziekte . Geïsoleerde verhoging van totaal bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35% van het totaal.