OTL-200 hos pasienter med sen juvenil metakromatisk leukodystrofi (MLD)

Inklusjonskriterier:

Alle følgende kriterier må oppfylles:

• Dokumentert biokjemisk og molekylær diagnose av MLD, basert på ARSA-aktivitet under normalområdet og identifikasjon av to sykdomsfremkallende ARSA-alleler. Nye mutasjoner vil bli analysert med in silico prediksjonsverktøy og ekskludert fra å være kjente vanlige polymorfismer. Ved en(e) ny(e) mutasjon(er), må en 24-timers urinsamling vise forhøyede sulfatidnivåer.
• 0/R eller R/R genotype eller en genotype anerkjent som assosiert med LJ-varianten av MLD.
• a) Hvis symptomatisk: alder ved sykdomsdebut mellom ≥7 og <17 år (dvs. før deres 17-årsdag). ELLER
• b) Hvis presymptomatisk: deltakeren må være <17 år ved behandling (dvs. før 17-årsdagen deres) OG må ha et søsken med diagnosen senjuvenil MLD-variant basert på alder ved sykdomsdebut (≥7 og <17 år, dvs. før søskens 17-årsdag), med biokjemisk og molekylær diagnose.
• Normal kognitiv funksjon som definert av en IQ≥85 på alderstilpassede kognitive skalaer.
• a) Hvis deltakeren er <7 år (dvs. før deres 7-årsdag): oppnåelse av normal motoriske milepæler, normal grovmotorisk funksjon i henhold til kronologisk alder og normal nevrologisk undersøkelse (hvis aktuelt basert på forsøkspersonens alder, GMFC-MLD = 0) ELLER b) Hvis deltakeren er ≥7 år: normal grovmotorisk funksjon eller mild grovmotorisk funksjonssvikt, definert av en GMFC-MLD 0 eller 1 (dvs. pasienten er i stand til å gå selvstendig).

MERK: Følgende vil ikke være ekskluderende hvis det er til stede alene: 1.) Anfall 2.) Tegn på sykdommen avslørt ved instrumentelle evalueringer (elektroneurografi [ENG] og hjerne-MR)

• Hvis det er aktuelt, deltaker villig og i stand til å overholde kravene til prevensjonsbruk.
• Deltaker (eller hvis aktuelt, forelder/verge) gir signert informert samtykke eller samtykke etter behov

Ekskluderingskriterier:

• Dokumentert HIV-infeksjon (positive HIV RNA og/eller anti-p24 antistoffer).
• Ondartet neoplasi (unntatt lokalisert hudkreft) eller en dokumentert historie med arvelig kreftsyndrom. Deltakere med en tidligere vellykket behandlet malignitet og tilstrekkelig oppfølging for å utelukke residiv (basert på onkologens vurdering) kan inkluderes etter diskusjon og godkjenning av Medical Monitor.
• Myelodysplasi, cytogenetiske endringer som er karakteristiske for myelodysplastisk syndrom (MDS) og akutt myeloid leukemi (AML) eller andre alvorlige hematologiske lidelser.
• Pasienter som for tiden er registrert i andre intervensjonsstudier
• Har tidligere gjennomgått allogen HSPC-genterapi (HSPC-GT) og har bevis på restceller av donoropprinnelse.
• Tidligere genterapi.
• Har symptomatisk herpes zoster, reagerer ikke på spesifikk behandling. MERK: Deltakere med nyere historie med herpes zoster kan inkluderes i studien. I slike tilfeller må inkludering, tilleggsovervåking og behandling av tilstanden diskuteres og godkjennes av Medisinsk overvåker.
• Bevis på aktiv tuberkulose (TB) basert på medisinsk undersøkelse, brystavbildning og TB-testing. Deltakere med latent tuberkulose, som dokumentert av sykehistorie og/eller TB-testing kan inkluderes i studien dersom de får antibiotikaprofylakse (f. isoniazid). Inkludering, overvåking og behandling av tuberkulose hos slike deltakere må diskuteres og godkjennes av Medisinsk monitor.
• Akutt eller kronisk stabil hepatitt B (HBV) som bevist ved positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) testresultat ved screening eller innen 3 måneder før start av kondisjonering og/eller positivt HBV DNA. MERK: Deltakere med positivt hepatitt B kjerneantistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis en bekreftende negativ HBsAg og negativ hepatitt B DNA-test oppnås. Inkludering, overvåking og behandling av hepatitt hos slike deltakere må diskuteres og godkjennes av Medical Monitor.
• Tilstedeværelse av positivt Hepatitt C RNA-testresultat ved screening. MERK: Pasienter som tidligere har testet positive for antistoffer mot hepatitt C kan behandles, forutsatt at de viser fravær av pågående infeksjon ved bruk av en nukleinsyretest med en kvantifiseringsgrense på ≤15 internasjonale enheter/ml. Negative testresultater kreves ved minst 3 sekvensielle anledninger over en periode på minst 4 uker, etter fullført behandling for hepatitt C, med den siste testen utført ikke mer enn 3 dager før cellehøsting. Inkludering, overvåking og behandling av hepatitt hos slike deltakere må diskuteres og godkjennes av Medical Monitor.
• Endeorgandysfunksjon, alvorlig aktiv infeksjon som ikke reagerer på behandling, eller annen alvorlig sykdom eller klinisk tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre deltakeren upassende for å delta i denne studien.
• I tillegg til de potensielle infeksjonene som er testet i henhold til protokollen, bør PI vurdere testing for andre overførbare smittsomme stoffer oppført i EUs (EU) celle- og vevsdirektiv som klinisk passende, og resultatene må diskuteres med Orchard medisinske monitor før stamcellehøsting .
• Deltakere med alanintransferase (ALT) >2x øvre normalgrense (ULN) eller total bilirubin >1,5xULN kan bare inkluderes etter diskutert og avtalt med Orchard medisinske monitor og vurdert i sammenheng med kriteriet for ekskludering av deltakere med annen alvorlig sykdom . Isolert økning av total bilirubin >1,5xULN er akseptabel hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 % av total.