OTL-200 hos patienter med sen juvenil metakromatisk leukodystrofi (MLD)

Inklusionskriterier:

Alle følgende kriterier skal være opfyldt:

• Dokumenteret biokemisk og molekylær diagnose af MLD, baseret på ARSA-aktivitet under normalområdet og identifikation af to sygdomsfremkaldende ARSA-alleler. Nye mutationer vil blive analyseret med in silico forudsigelsesværktøjer og udelukket fra at være kendte almindelige polymorfier. I tilfælde af en eller flere nye mutationer skal en 24-timers urinopsamling vise forhøjede sulfatidniveauer.
• 0/R- eller R/R-genotype eller en genotype, der er genkendt som associeret med LJ-varianten af ​​MLD.
• a) Hvis symptomatisk: alder ved sygdomsdebut mellem ≥7 og <17 år (dvs. før deres 17 års fødselsdag). ELLER
• b) Hvis præsymptomatisk: deltageren skal være <17 år ved behandlingen (dvs. før deres 17 års fødselsdag) OG skal have en søskende med diagnosen sen-juvenil MLD-variant baseret på alder ved sygdomsdebut (≥7 og <17 år, dvs. før søskendes 17 års fødselsdag), med biokemisk og molekylær diagnose.
• Normal kognitiv funktion som defineret ved en IQ≥85 på aldersegnede kognitive skalaer.
• a) Hvis deltageren er <7 år (dvs. før deres 7-års fødselsdag): opnåelse af normale motoriske milepæle, normal grovmotorisk funktion i henhold til kronologisk alder og normal neurologisk undersøgelse (hvis relevant baseret på forsøgspersonens alder, GMFC-MLD = 0) ELLER b) Hvis deltageren er ≥7 år: normal grovmotorisk funktion eller mild grovmotorisk funktionsnedsættelse, defineret ved en GMFC-MLD 0 eller 1 (dvs. patienten er i stand til at gå selvstændigt).

BEMÆRK: Følgende vil ikke være udelukkende, hvis det er til stede alene: 1.) Anfald 2.) Tegn på sygdommen afsløret ved instrumentelle evalueringer (elektroneurografi [ENG] og hjerne-MR)

• Hvis det er relevant, deltager villig og i stand til at overholde kravene til brug af prævention.
• Deltager (eller hvis relevant, forælder/værge) giver underskrevet informeret samtykke eller samtykke, alt efter hvad der er relevant

Ekskluderingskriterier:

• Dokumenteret HIV-infektion (positiv HIV RNA og/eller anti-p24 antistoffer).
• Malign neoplasi (undtagen lokaliseret hudkræft) eller en dokumenteret historie med arveligt cancersyndrom. Deltagere med en tidligere succesfuldt behandlet malignitet og en tilstrækkelig opfølgning til at udelukke recidiv (baseret på onkologens udtalelse) kan inkluderes efter diskussion og godkendelse af Lægemonitoren.
• Myelodysplasi, cytogenetiske ændringer karakteristisk for myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML) eller andre alvorlige hæmatologiske lidelser.
• Patienter, der i øjeblikket er indskrevet i andre interventionelle forsøg
• Har tidligere gennemgået allogen HSPC-genterapi (HSPC-GT) og har tegn på resterende celler af donoroprindelse.
• Tidligere genterapi.
• Har symptomatisk herpes zoster, reagerer ikke på specifik behandling. BEMÆRK: Deltagere med en nyere historie med herpes zoster kan inkluderes i undersøgelsen. I sådanne tilfælde skal inklusion, yderligere monitorering og behandling af tilstanden drøftes og godkendes af Lægemonitoren.
• Beviser for aktiv tuberkulose (TB) baseret på lægeundersøgelse, billeddiagnostik af brystet og TB-test. Deltagere med latent tuberkulose, som dokumenteret ved sygehistorie og/eller TB-test, kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de får antibiotikaprofylakse (f. isoniazid). Inklusion, monitorering og behandling af TB hos sådanne deltagere skal diskuteres og godkendes af Lægemonitoren.
• Akut eller kronisk stabil Hepatitis B (HBV) som påvist ved positivt Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før påbegyndelse af konditionering og/eller positivt HBV DNA. BEMÆRK: Deltagere med positivt Hepatitis B-kerneantistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis der opnås en bekræftende negativ HBsAg og negativ Hepatitis B DNA-test. Inklusion, monitorering og behandling af hepatitis hos sådanne deltagere skal diskuteres og godkendes af Medical Monitor.
• Tilstedeværelse af positivt Hepatitis C RNA-testresultat ved screening. BEMÆRK: Patienter, der tidligere er testet positive for antistoffer mod hepatitis C, kan behandles, forudsat at de påviser fravær af igangværende infektion ved hjælp af en nukleinsyretest med en kvantificeringsgrænse på ≤15 internationale enheder/ml. Negative testresultater er påkrævet ved mindst 3 sekventielle lejligheder over en periode på mindst 4 uger, efter afslutning af behandling for hepatitis C, med den sidste test udført ikke mere end 3 dage før cellehøst. Inklusion, monitorering og behandling af hepatitis hos sådanne deltagere skal diskuteres og godkendes af Medical Monitor.
• End-organ dysfunktion, alvorlig aktiv infektion, der ikke reagerer på behandling, eller anden alvorlig sygdom eller klinisk tilstand, som efter investigatorens vurdering ville gøre deltageren uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Ud over de potentielle infektioner, der testes i henhold til protokol, bør PI overveje at teste for andre overførbare infektiøse agenser, der er opført i EU's (EU) celle- og vævsdirektiv som klinisk passende, og resultaterne skal diskuteres med Orchard medicinske monitor før stamcellehøst .
• Deltagere med alanintransferase (ALT) >2x øvre grænse for normal (ULN) eller total bilirubin >1,5xULN må kun inkluderes efter drøftelse og aftalt med Orchard medicinske monitor og overvejet i sammenhæng med kriteriet for udelukkelse af deltagere med anden alvorlig sygdom . Isoleret forhøjelse af total bilirubin >1,5xULN er acceptabel, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 % af total.