OTL-200 u pacjentów z późną młodzieńczą leukodystrofią metachromatyczną (MLD)

Kryteria przyjęcia:

Wszystkie poniższe kryteria muszą być spełnione:

• Udokumentowana diagnostyka biochemiczna i molekularna MLD, oparta na aktywności ARSA poniżej normy i identyfikacji dwóch chorobotwórczych alleli ARSA. Nowe mutacje zostaną przeanalizowane za pomocą narzędzi do przewidywania in silico i wykluczone ze znanych powszechnych polimorfizmów. W przypadku nowej mutacji (mutacji) 24-godzinna zbiórka moczu musi wykazywać podwyższone poziomy sulfatydów.
• Genotyp 0/R lub R/R lub genotyp rozpoznany jako związany z wariantem LJ MLD.
• a) Jeśli występują objawy: wiek wystąpienia choroby między ≥7 a <17 lat (tj. przed 17 urodzinami). LUB
• b) Jeśli stan przedobjawowy: uczestnik musi mieć <17 lat w momencie leczenia (tj. przed ukończeniem 17. roku życia) ORAZ musi mieć rodzeństwo z rozpoznaniem wariantu MLD w późnej fazie młodzieńczej na podstawie wieku wystąpienia choroby (≥7 i <17 lat, tj. przed 17. urodzinami rodzeństwa), z rozpoznaniem biochemicznym i molekularnym.
• Normalne funkcje poznawcze określone przez IQ≥85 na odpowiednich dla wieku skalach poznawczych.
• a) Jeśli uczestnik ma <7 lat (tj. przed 7. urodzinami): osiągnięcie normalnych kamieni milowych w rozwoju motorycznym, normalna funkcja motoryczna duża zgodnie z wiekiem chronologicznym i prawidłowe badanie neurologiczne (jeśli dotyczy na podstawie wieku uczestnika, GMFC-MLD = 0) LUB b) Jeśli uczestnik ma ≥7 lat: normalna funkcja motoryki dużej lub łagodne upośledzenie funkcji motoryki dużej, zdefiniowane przez GMFC-MLD 0 lub 1 (tj. pacjent jest w stanie samodzielnie chodzić).

UWAGA: Poniższe objawy nie wykluczają, jeśli występują samodzielnie: 1.) Napady padaczkowe 2.) Objawy choroby ujawnione podczas oceny instrumentalnej (elektroneurografia [ENG] i rezonans magnetyczny mózgu)

• W stosownych przypadkach uczestnik chętny i zdolny do przestrzegania wymagań dotyczących stosowania środków antykoncepcyjnych.
• Uczestnik (lub, jeśli ma to zastosowanie, rodzic/opiekun prawny) przedstawiający podpisaną świadomą zgodę lub zgodę, stosownie do przypadku

Kryteria wyłączenia:

• Udokumentowane zakażenie wirusem HIV (dodatni HIV RNA i/lub przeciwciała anty-p24).
• Nowotwór złośliwy (z wyjątkiem zlokalizowanego raka skóry) lub udokumentowana historia dziedzicznego zespołu nowotworowego. Uczestnicy z wcześniej pomyślnie leczonym nowotworem złośliwym i wystarczającą obserwacją, aby wykluczyć nawrót (na podstawie opinii onkologa) mogą zostać włączeni po omówieniu i zatwierdzeniu przez Monitora Medycznego.
• Mielodysplazja, zmiany cytogenetyczne charakterystyczne dla zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML) lub inne poważne zaburzenia hematologiczne.
• Pacjenci obecnie włączeni do innych badań interwencyjnych
• Wcześniej przeszedł allogeniczną terapię genową HSPC (HSPC-GT) i ma dowody na obecność resztkowych komórek pochodzenia dawcy.
• Poprzednia terapia genowa.
• Ma objawowy półpasiec, niereagujący na określone leczenie. UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy z niedawną historią półpaśca. W takich przypadkach włączenie, dodatkowe monitorowanie i leczenie schorzenia musi zostać omówione i zatwierdzone przez Monitora Medycznego.
• Dowody na aktywną gruźlicę (TB) na podstawie badania lekarskiego, obrazowania klatki piersiowej i testów gruźlicy. Uczestnicy z utajoną gruźlicą, udokumentowaną wywiadem lekarskim i/lub badaniem gruźlicy, mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymują profilaktykę antybiotykową (np. izoniazyd). Włączenie, monitorowanie i leczenie gruźlicy u takich uczestników musi zostać omówione i zatwierdzone przez Monitora Medycznego.
• Ostre lub przewlekłe stabilne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) potwierdzone dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem kondycjonowania i/lub dodatnim wynikiem DNA HBV. UWAGA: Uczestnicy z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B z powodu wcześniejszego wyleczenia choroby mogą zostać włączeni do badania, tylko jeśli uzyskano potwierdzający ujemny wynik testu HBsAg i ujemny wynik testu DNA na zapalenie wątroby typu B. Włączenie, monitorowanie i leczenie zapalenia wątroby u takich uczestników musi zostać omówione i zatwierdzone przez Monitora Medycznego.
• Obecność pozytywnego wyniku testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego. UWAGA: Pacjenci, u których wcześniej uzyskano dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, mogą być leczeni, pod warunkiem że wykażą brak trwającej infekcji za pomocą testu kwasu nukleinowego z granicą oznaczalności ≤15 jednostek międzynarodowych/ml. Negatywne wyniki testu są wymagane w co najmniej 3 kolejnych okazjach w okresie co najmniej 4 tygodni, po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, przy czym ostatni test należy przeprowadzić nie później niż 3 dni przed pobraniem komórek. Włączenie, monitorowanie i leczenie zapalenia wątroby u takich uczestników musi zostać omówione i zatwierdzone przez Monitora Medycznego.
• Dysfunkcja narządów końcowych, ciężka aktywna infekcja niereagująca na leczenie lub inna ciężka choroba lub stan kliniczny, który w ocenie badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
• Oprócz potencjalnych infekcji przebadanych zgodnie z protokołem, PI powinien rozważyć przeprowadzenie badań w kierunku innych zakaźnych czynników zakaźnych wymienionych w dyrektywie Unii Europejskiej (UE) w sprawie komórek i tkanek jako odpowiednie klinicznie, a wyniki muszą zostać omówione z monitorem medycznym sadu przed pobraniem komórek macierzystych .
• Uczestnicy z transferazą alaninową (ALT) >2x górna granica normy (GGN) lub bilirubina całkowita >1,5xGGN mogą zostać włączeni tylko po omówieniu i uzgodnieniu z monitorem medycznym firmy Orchard i rozważeniu ich w kontekście kryterium wykluczenia uczestników z inną ciężką chorobą . Izolowane zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN jest dopuszczalne, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35% całości.