OTL-200 hos patienter med sen juvenil metakromatisk leukodystrofi (MLD)

Inklusionskriterier:

Alla följande kriterier måste uppfyllas:

• Dokumenterad biokemisk och molekylär diagnos av MLD, baserad på ARSA-aktivitet under normalområdet och identifiering av två sjukdomsorsakande ARSA-alleler. Nya mutationer kommer att analyseras med in silico prediktionsverktyg och uteslutas från att vara kända vanliga polymorfismer. I fallet med en ny mutation måste en 24-timmars urinsamling visa förhöjda sulfatidnivåer.
• 0/R- eller R/R-genotyp eller en genotyp som känns igen som associerad med LJ-varianten av MLD.
• a) Om symtomatisk: ålder vid sjukdomsdebut mellan ≥7 och <17 år (dvs. före deras 17-årsdag). ELLER
• b) Om pre-symptomatisk: deltagaren måste vara <17 år vid behandlingen (dvs. före sin 17-årsdag) OCH måste ha ett syskon med diagnosen sen-juvenil MLD-variant baserad på ålder vid sjukdomsdebut (≥7 och <17 år, dvs före syskons 17-årsdag), med biokemisk och molekylär diagnos.
• Normal kognitiv funktion definierad av ett IQ≥85 på åldersanpassade kognitiva skalor.
• a) Om deltagaren är <7 år (dvs. före deras 7-årsdag): normala motoriska milstolpar, normal grovmotorisk funktion enligt kronologisk ålder och normal neurologisk undersökning (om tillämpligt baserat på patientens ålder, GMFC-MLD = 0) ELLER b) Om deltagaren är ≥7 år: normal grovmotorisk funktion eller mild grovmotorisk funktionsnedsättning, definierad av en GMFC-MLD 0 eller 1 (dvs. patienten kan gå självständigt).

OBS: Följande är inte uteslutande om det finns enbart: 1.) Kramper 2.) Tecken på sjukdomen som avslöjas vid instrumentella utvärderingar (elektroneurografi [ENG] och hjärn-MR)

• Om tillämpligt, deltagare som är villig och kapabel att uppfylla kraven för användning av preventivmedel.
• Deltagare (eller i tillämpliga fall förälder/vårdnadshavare) som tillhandahåller undertecknat informerat samtycke eller samtycke.

Exklusions kriterier:

• Dokumenterad HIV-infektion (positiv HIV RNA och/eller anti-p24 antikroppar).
• Malign neoplasi (förutom lokaliserad hudcancer) eller en dokumenterad historia av ärftligt cancersyndrom. Deltagare med en tidigare framgångsrikt behandlad malignitet och en tillräcklig uppföljning för att utesluta återfall (baserat på onkologutlåtande) kan inkluderas efter diskussion och godkännande av Medical Monitor.
• Myelodysplasi, cytogenetiska förändringar som är karakteristiska för myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut myeloid leukemi (AML) eller andra allvarliga hematologiska störningar.
• Patienter som för närvarande är inskrivna i andra interventionella prövningar
• Har tidigare genomgått allogen HSPC-genterapi (HSPC-GT) och har bevis på kvarvarande celler av donatorursprung.
• Tidigare genterapi.
• Har symptomatisk herpes zoster, svarar inte på specifik behandling. OBS: Deltagare med en ny historia av herpes zoster kan inkluderas i studien. I sådana fall måste inkludering, ytterligare övervakning och behandling av tillståndet diskuteras och godkännas av Läkarövervakaren.
• Bevis på aktiv tuberkulos (TB) baserat på medicinsk undersökning, bröstkorg och TB-testning. Deltagare med latent tuberkulos, som dokumenterats genom medicinsk historia och/eller TB-testning kan inkluderas i studien om de får antibiotikaprofylax (t. isoniazid). Inkludering, övervakning och behandling av tuberkulos hos sådana deltagare måste diskuteras och godkännas av Medicinsk monitor.
• Akut eller kronisk stabil Hepatit B (HBV) som bevisas av positivt Hepatit B-ytantigen (HBsAg) testresultat vid screening eller inom 3 månader före start av konditionering och/eller positivt HBV-DNA. OBS: Deltagare med positiva antikroppar mot hepatit B på grund av tidigare löst sjukdom kan registreras endast om ett bekräftande negativt HBsAg och ett negativt hepatit B DNA-test erhålls. Inkludering, övervakning och behandling av hepatit hos sådana deltagare måste diskuteras och godkännas av Medical Monitor.
• Förekomst av positivt Hepatit C RNA-testresultat vid screening. OBS: Patienter som tidigare har testat positivt för antikroppar mot hepatit C kan behandlas, förutsatt att de visar frånvaro av pågående infektion med hjälp av ett nukleinsyratest med en kvantifieringsgräns på ≤15 internationella enheter/ml. Negativa testresultat krävs vid minst 3 på varandra följande tillfällen under en period av minst 4 veckor, efter avslutad behandling för hepatit C, med det sista testet utfört inte mer än 3 dagar före cellskörd. Inkludering, övervakning och behandling av hepatit hos sådana deltagare måste diskuteras och godkännas av Medical Monitor.
• Ändorgandysfunktion, allvarlig aktiv infektion som inte svarar på behandling, eller annan allvarlig sjukdom eller kliniskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle göra deltagaren olämplig att delta i denna studie.
• Utöver de potentiella infektioner som testas enligt protokoll, bör PI överväga att testa för andra överförbara smittämnen som anges i EU:s (EU) cell- och vävnadsdirektiv som kliniskt lämpliga och resultaten måste diskuteras med Orchard medicinska monitor före stamcellsskörd .
• Deltagare med alanintransferas (ALT) >2x övre normalgräns (ULN) eller total bilirubin >1,5xULN får endast inkluderas efter att ha diskuterats och kommit överens med Orchard Medical Monitor och beaktats i samband med kriteriet för att utesluta deltagare med annan allvarlig sjukdom . Isolerad höjning av totalt bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35 % av totalt.