OTL-200 potilailla, joilla on myöhäinen juveniili metakromaattinen leukodystrofia (MLD)

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki seuraavat kriteerit on täytettävä:

• Dokumentoitu MLD:n biokemiallinen ja molekyylidiagnoosi, joka perustuu ARSA-aktiivisuuteen, joka on alle normaalialueen, ja kahden taudin aiheuttavan ARSA-alleelin tunnistamiseen. Uudet mutaatiot analysoidaan in silico -ennustustyökaluilla ja suljetaan pois tunnetuista yleisistä polymorfismista. Jos kyseessä on uusi mutaatio (uusien mutaatioiden), 24 tunnin virtsankeräyksen tulee osoittaa kohonneita sulfatiditasoja.
• 0/R- tai R/R-genotyyppi tai genotyyppi, joka tunnistetaan liittyväksi MLD:n LJ-varianttiin.
• a) Jos oireita on: ikä taudin alkaessa ≥ 7 ja < 17 vuoden iässä (ts. ennen heidän 17-vuotissyntymäpäiväänsä). TAI
• b) Jos pre-oireinen: osallistujan on oltava alle 17-vuotias hoidon aikana (ts. ennen 17-vuotissyntymäpäiväänsä) JA hänellä on oltava sisarus, jolla on diagnosoitu myöhäinen nuoruusiän MLD-variantti sairauden alkamisiän perusteella (≥7 ja <17-vuotiaat eli ennen sisaruksen 17-vuotissyntymäpäivää) ja jolla on biokemiallinen ja molekyylidiagnoosi.
• Normaali kognitiivinen toiminta, joka on määritelty IQ-arvolla ≥85 ikään sopivilla kognitiivisilla asteikoilla.
• a) Jos osallistuja on alle 7-vuotias (ts. ennen 7. syntymäpäiväänsä): normaali motorinen virstanpylväs saavutus, normaali motorinen toiminta kronologisen iän mukaan ja normaali neurologinen tutkimus (jos sovellettavissa tutkittavan iän perusteella, GMFC-MLD = 0) TAI b) Jos osallistuja on ≥7 vuotta: normaali motorinen toimintahäiriö tai lievä motorisen toiminnan heikkeneminen, joka on määritelty GMFC-MLD:ssä 0 tai 1 (ts. potilas pystyy kävelemään itsenäisesti).

HUOMAA: Seuraavat eivät ole poissulkevia, jos niitä esiintyy yksinään: 1.) Kohtaukset 2.) Instrumentaalisissa arvioinneissa paljastetut sairauden merkit (elektroneurografia [ENG] ja aivojen MR)

• Tarvittaessa osallistuja, joka haluaa ja pystyy noudattamaan ehkäisyn käyttöä koskevia vaatimuksia.
• Osallistuja (tai tarvittaessa vanhempi/laillinen huoltaja), joka antaa allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen tai suostumuksen soveltuvin osin

Poissulkemiskriteerit:

• Dokumentoitu HIV-infektio (positiivinen HIV-RNA ja/tai anti-p24-vasta-aineet).
• Pahanlaatuinen neoplasia (paitsi paikallinen ihosyöpä) tai dokumentoitu perinnöllinen syöpäsyndrooma. Osallistujat, joilla on aiemmin onnistuneesti hoidettu pahanlaatuinen kasvain ja riittävä seuranta uusiutumisen sulkemiseksi pois (onkologin lausunnon perusteella), voidaan ottaa mukaan keskustelun ja Medical Monitorin hyväksynnän jälkeen.
• Myelodysplasia, myelodysplastiselle oireyhtymälle (MDS) ja akuutille myelooiselle leukemialle (AML) tyypilliset sytogeneettiset muutokset tai muut vakavat hematologiset sairaudet.
• Potilaat, jotka ovat tällä hetkellä mukana muissa interventiotutkimuksissa
• Hän on aiemmin käynyt läpi allogeenisen HSPC-geeniterapian (HSPC-GT) ja hänellä on todisteita luovuttajaalkuperää olevista jäännössoluista.
• Aikaisempi geeniterapia.
• Hänellä on oireinen herpes zoster, joka ei reagoi erityiseen hoitoon. HUOMAA: Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan osallistujia, joilla on lähiaikoina ollut herpes zoster. Tällaisissa tapauksissa tilan sisällyttämisestä, lisäseurannasta ja hoidosta on keskusteltava ja lääkärin valvojan on hyväksyttävä.
• Todisteet aktiivisesta tuberkuloosista (TB) lääketieteellisen tutkimuksen, rintakehän kuvantamisen ja tuberkuloositestin perusteella. Osallistujat, joilla on piilevä tuberkuloosi sairaushistorian ja/tai tuberkuloositestin perusteella, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he saavat antibioottiprofylaksia (esim. isoniatsidi). Tällaisten osallistujien tuberkuloosin osallistumisesta, seurannasta ja hoidosta on keskusteltava ja lääketieteellisen monitorin on hyväksyttävä.
• Akuutti tai krooninen stabiili B-hepatiitti (HBV), josta on osoituksena positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen kuntoutuksen alkamista ja/tai positiivinen HBV-DNA. HUOMAUTUS: Osallistujat, joilla on positiivinen B-hepatiitti-ydinvasta-aine johtuen aiemmin parantuneesta sairaudesta, voidaan ottaa mukaan vain, jos hepatiitti B -DNA-testi on varmistettava negatiivinen ja hepatiitti B -DNA-testi on negatiivinen. Tällaisten osallistujien hepatiitin osallistumisesta, seurannasta ja hoidosta on keskusteltava ja Medical Monitorin on hyväksyttävä se.
• Positiivinen hepatiitti C RNA -testitulos seulonnassa. HUOMAA: Potilaita, jotka ovat aiemmin osoittaneet positiivisia hepatiitti C:n vasta-aineita, voidaan hoitaa, jos he osoittavat, ettei infektiota ole käynnissä, käyttämällä nukleiinihappotestiä, jonka määräraja on ≤15 kansainvälistä yksikköä/ml. Negatiiviset testitulokset vaaditaan vähintään kolmessa peräkkäisessä tapauksessa vähintään 4 viikon aikana C-hepatiittihoidon päätyttyä, ja viimeinen testi suoritetaan enintään 3 päivää ennen solujen keräämistä. Tällaisten osallistujien hepatiitin osallistumisesta, seurannasta ja hoidosta on keskusteltava ja Medical Monitorin on hyväksyttävä se.
• Loppuelimen toimintahäiriö, vakava aktiivinen infektio, joka ei reagoi hoitoon, tai muu vakava sairaus tai kliininen tila, joka tutkijan arvion mukaan tekisi osallistujasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.
• Protokollan mukaan testattujen mahdollisten infektioiden lisäksi PI:n tulee harkita muiden Euroopan unionin (EU) solu- ja kudosdirektiivissä lueteltujen tarttuvien tartuntatautien aiheuttajien testaamista kliinisesti tarkoituksenmukaisena, ja tuloksista on keskusteltava Orchardin lääketieteellisen monitorin kanssa ennen kantasolujen keräämistä. .
• Osallistujat, joiden alaniinitransferaasi (ALT) on > 2x normaalin yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > 1,5xULN, voidaan ottaa mukaan vasta, kun niistä on keskusteltu ja sovittu Orchardin lääkärin kanssa ja otettu huomioon muiden vakavien sairauksien osallistujien poissulkemiskriteerin yhteydessä. . Yksittäinen kokonaisbilirubiinin nousu > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 % kokonaisbilirubiinista.