OTL-200 em pacientes com leucodistrofia metacromática juvenil tardia (MLD)

Critério de inclusão:

Todos os critérios a seguir precisam ser atendidos:

• Diagnóstico bioquímico e molecular documentado de MLD, com base na atividade ARSA abaixo da faixa normal e identificação de dois alelos ARSA causadores de doenças. Novas mutações serão analisadas com ferramentas de predição in silico e excluídas de polimorfismos comuns conhecidos. No caso de novas mutações, uma coleta de urina de 24 horas deve mostrar níveis elevados de sulfatídeos.
• Genótipo 0/R ou R/R ou um genótipo reconhecido como associado à variante LJ de MLD.
• a) Se sintomático: idade de início da doença entre ≥7 e <17 anos (i.e. antes de completarem 17 anos). OU
• b) Se pré-sintomático: o participante deve ter <17 anos de idade no momento do tratamento (ou seja, antes dos 17 anos) E deve ter um irmão com diagnóstico de variante de DLM juvenil tardia com base na idade de início da doença (≥ 7 e < 17 anos de idade, ou seja, antes dos 17 anos do irmão), com diagnóstico bioquímico e molecular.
• Função cognitiva normal definida por um QI≥85 em escalas cognitivas apropriadas para a idade.
• a) Se o participante tiver <7 anos (i.e. antes do 7º aniversário): realização de marcos motores normais, função motora grossa normal de acordo com a idade cronológica e exame neurológico normal (se aplicável com base na idade do sujeito, GMFC-MLD = 0) OU b) Se o participante tiver ≥7 anos: função motora grossa normal ou comprometimento leve da função motora grossa, definida por um GMFC-MLD 0 ou 1 (i.e. paciente é capaz de andar de forma independente).

NOTA: O seguinte não será excludente se presente sozinho: 1.) Convulsões 2.) Sinais da doença revelados em avaliações instrumentais (eletroneurografia [ENG] e RM cerebral)

• Se aplicável, participante disposto e capaz de cumprir os requisitos de uso de anticoncepcionais.
• Participante (ou, se aplicável, pai/mãe/responsável legal) fornecendo consentimento informado assinado ou consentimento conforme aplicável

Critério de exclusão:

• Infecção por HIV documentada (ARN HIV positivo e/ou anticorpos anti-p24).
• Neoplasia maligna (exceto câncer de pele localizado) ou história documentada de síndrome de câncer hereditário. Os participantes com malignidade previamente tratada com sucesso e um acompanhamento suficiente para excluir a recorrência (com base na opinião do oncologista) podem ser incluídos após discussão e aprovação do Monitor Médico.
• Mielodisplasia, alterações citogenéticas características da síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mielóide aguda (LMA) ou outras doenças hematológicas graves.
• Pacientes atualmente inscritos em outros estudos intervencionistas
• Passou anteriormente por terapia gênica HSPC alogênica (HSPC-GT) e tem evidências de células residuais de origem do doador.
• Terapia gênica anterior.
• Tem herpes zoster sintomático, não responsivo ao tratamento específico. NOTA: Os participantes com histórico recente de herpes zoster podem ser incluídos no estudo. Nesses casos, a inclusão, acompanhamento adicional e tratamento da condição devem ser discutidos e aprovados pelo Monitor Médico.
• Evidência de tuberculose ativa (TB) com base em exame médico, imagem do tórax e teste de TB. Participantes com tuberculose latente, conforme documentado pelo histórico médico e/ou teste de TB, podem ser incluídos no estudo se receberem profilaxia antibiótica (por exemplo, isoniazida). A inclusão, o acompanhamento e o tratamento da TB nesses participantes devem ser discutidos e aprovados pelo Monitor Médico.
• Hepatite B (HBV) estável aguda ou crônica, conforme evidenciado pelo resultado positivo do teste de antígeno de superfície da Hepatite B (HBsAg) na triagem ou dentro de 3 meses antes do início do condicionamento e/ou DNA de HBV positivo. OBSERVAÇÃO: Os participantes com anticorpo core positivo para hepatite B devido a doença previamente resolvida podem ser inscritos, somente se um teste HBsAg negativo confirmatório e teste de DNA de hepatite B negativo forem obtidos. A inclusão, acompanhamento e tratamento da hepatite nesses participantes devem ser discutidos e aprovados pelo Monitor Médico.
• Presença de resultado positivo do teste de RNA da Hepatite C na triagem. NOTA: Podem ser tratados doentes que tenham testado anteriormente positivo para anticorpos da hepatite C, desde que demonstrem ausência de infeção em curso através de um teste de ácido nucleico com um limite de quantificação de ≤15 unidades internacionais/ml. Resultados de teste negativos são necessários em pelo menos 3 ocasiões sequenciais durante um período de pelo menos 4 semanas, após a conclusão do tratamento para Hepatite C, com o teste final realizado não mais que 3 dias antes da colheita de células. A inclusão, acompanhamento e tratamento da hepatite nesses participantes devem ser discutidos e aprovados pelo Monitor Médico.
• Disfunção de órgãos-alvo, infecção ativa grave que não responde ao tratamento ou outra doença grave ou condição clínica que, no julgamento do investigador, tornaria o participante inadequado para entrar neste estudo.
• Além das possíveis infecções testadas por protocolo, o PI deve considerar o teste para outros agentes infecciosos transmissíveis listados na Diretiva de Células e Tecidos da União Europeia (UE) conforme clinicamente apropriado e os resultados devem ser discutidos com o monitor médico da Orchard antes da colheita de células-tronco .
• Participantes com alanina transferase (ALT) >2x limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total >1,5xLSN podem ser incluídos somente após discussão e concordância com o monitor médico da Orchard e considerados no contexto do critério de exclusão de participantes com outra doença grave . A elevação isolada da bilirrubina total >1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35% do total.