OTL-200 у пациентов с поздней ювенильной метахроматической лейкодистрофией (MLD)

Критерии включения:

Должны быть соблюдены все следующие критерии:

• Документально подтвержденный биохимический и молекулярный диагноз MLD, основанный на активности ARSA ниже нормального диапазона и идентификации двух аллелей ARSA, вызывающих заболевание. Новые мутации будут проанализированы с помощью инструментов прогнозирования in silico и исключены из списка известных распространенных полиморфизмов. В случае новой мутации 24-часовой сбор мочи должен показывать повышенный уровень сульфатидов.
• 0/R или генотип R/R или генотип, признанный ассоциированным с LJ-вариантом MLD.
• а) При наличии симптомов: возраст начала заболевания от ≥7 до <17 лет (т.е. до своего 17-летия). ИЛИ
• б) При предсимптоматических состояниях: на момент лечения участник должен быть моложе 17 лет (т.е. до достижения ими 17-летнего возраста) И должен иметь брата или сестру с диагнозом позднеювенильный вариант MLD в зависимости от возраста на момент начала заболевания (≥7 и <17 лет, т.е. до 17-летнего возраста брата или сестры), с биохимическим и молекулярным диагнозом.
• Нормальная когнитивная функция, определяемая IQ≥85 по соответствующим возрастным когнитивным шкалам.
• а) Если участнику <7 лет (т.е. до достижения ими 7-летнего возраста): нормальное достижение моторных вех, нормальная крупная двигательная функция в соответствии с хронологическим возрастом и нормальное неврологическое обследование (если применимо, исходя из возраста субъекта, GMFC-MLD = 0) ИЛИ b) Если участнику ≥7 лет: нормальная крупная моторика или умеренное нарушение крупной моторики, определяемое GMFC-MLD 0 или 1 (т.е. пациент может ходить самостоятельно).

ПРИМЕЧАНИЕ: Следующее не является исключением, если присутствует отдельно: 1.) Судороги 2.) Признаки заболевания, выявленные при инструментальных исследованиях (электронейрография [ЭНГ] и МРТ головного мозга)

• Если применимо, участник желает и способен соблюдать требования по использованию противозачаточных средств.
• Участник (или, если применимо, родитель/законный опекун), предоставляющий подписанное информированное согласие или согласие, в зависимости от обстоятельств

Критерий исключения:

• Документально подтвержденная ВИЧ-инфекция (положительный результат на РНК ВИЧ и/или антитела против p24).
• Злокачественная неоплазия (за исключением локализованного рака кожи) или документально подтвержденный наследственный раковый синдром. Участники с ранее успешно вылеченным злокачественным новообразованием и достаточным последующим наблюдением для исключения рецидива (на основании мнения онколога) могут быть включены после обсуждения и одобрения медицинским наблюдателем.
• Миелодисплазия, цитогенетические изменения, характерные для миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или других серьезных гематологических заболеваний.
• Пациенты, в настоящее время включенные в другие интервенционные исследования
• Ранее проходил аллогенную генную терапию HSPC (HSPC-GT) и имеет признаки остаточных клеток донорского происхождения.
• Предшествующая генная терапия.
• Имеет симптоматический опоясывающий герпес, не поддающийся специфическому лечению. ПРИМЕЧАНИЕ. В исследование могут быть включены участники с недавней историей опоясывающего герпеса. В таких случаях включение, дополнительный мониторинг и лечение состояния должны быть обсуждены и одобрены медицинским монитором.
• Доказательства активного туберкулеза (ТБ), основанные на медицинском осмотре, визуализации органов грудной клетки и тестах на туберкулез. Участники с латентным туберкулезом, подтвержденным анамнезом и/или тестированием на туберкулез, могут быть включены в исследование, если они получают профилактику антибиотиками (например, изониазид). Включение, мониторинг и лечение ТБ у таких участников должны быть обсуждены и одобрены медицинским наблюдателем.
• Острый или хронический стабильный гепатит В (ВГВ), о чем свидетельствует положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге или в течение 3 месяцев до начала кондиционирования и/или положительный результат ДНК ВГВ. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с положительными антителами к гепатиту В из-за ранее разрешенного заболевания могут быть зачислены только в том случае, если будут получены подтверждающие отрицательные результаты теста ДНК на HBsAg и гепатита В. Включение, мониторинг и лечение гепатита у таких участников должны быть обсуждены и одобрены медицинским наблюдателем.
• Наличие положительного результата теста на РНК гепатита С при скрининге. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, у которых ранее был положительный результат теста на антитела к гепатиту С, могут лечиться при условии, что они продемонстрируют отсутствие продолжающейся инфекции с помощью теста на нуклеиновые кислоты с пределом количественного определения ≤15 международных единиц/мл. Отрицательные результаты теста необходимы как минимум в 3 последовательных случаях в течение периода не менее 4 недель после завершения лечения гепатита С, при этом последний тест проводится не более чем за 3 дня до сбора клеток. Включение, мониторинг и лечение гепатита у таких участников должны быть обсуждены и одобрены медицинским наблюдателем.
• Дисфункция органов-мишеней, тяжелая активная инфекция, не поддающаяся лечению, или другое тяжелое заболевание или клиническое состояние, которые, по мнению исследователя, делают участника неприемлемым для участия в этом исследовании.
• В дополнение к потенциальным инфекциям, проверенным в соответствии с протоколом, ИП следует рассмотреть возможность тестирования на другие трансмиссивные инфекционные агенты, перечисленные в Директиве Европейского Союза (ЕС) о клетках и тканях, как клинически целесообразные, и результаты должны быть обсуждены с медицинским монитором Orchard до забора стволовых клеток. .
• Участники с аланинтрансферазой (АЛТ) >2x верхней границы нормы (ВГН) или общим билирубином >1,5xВГН могут быть включены только после обсуждения и согласования с медицинским монитором Orchard и рассмотрения в контексте критерия исключения участников с другим тяжелым заболеванием . Изолированное повышение общего билирубина >1,5xВГН допустимо, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35% от общего.