OTL-200 en pacientes con leucodistrofia metacromática juvenil tardía (MLD)

Criterios de inclusión:

Todos los siguientes criterios deben cumplirse:

• Diagnóstico bioquímico y molecular documentado de MLD, basado en la actividad de ARSA por debajo del rango normal y la identificación de dos alelos de ARSA que causan enfermedades. Las nuevas mutaciones se analizarán con herramientas de predicción in silico y se excluirán de ser polimorfismos comunes conocidos. En el caso de una(s) mutación(es) nueva(s), una recolección de orina de 24 horas debe mostrar niveles elevados de sulfatida.
• Genotipo 0/R o R/R o un genotipo reconocido como asociado con la variante LJ de MLD.
• a) Si es sintomático: edad de inicio de la enfermedad entre ≥7 y <17 años (es decir, antes de cumplir 17 años). O
• b) Si es presintomático: el participante debe tener menos de 17 años en el momento del tratamiento (es decir, antes de cumplir los 17 años) Y debe tener un hermano con un diagnóstico de variante juvenil tardía de MLD según la edad de aparición de la enfermedad (≥7 y <17 años, es decir, antes del cumpleaños número 17 del hermano), con diagnóstico bioquímico y molecular.
• Función cognitiva normal definida por un CI≥85 en escalas cognitivas apropiadas para la edad.
• a) Si el participante tiene menos de 7 años (es decir, antes de cumplir 7 años): logro de hitos motores normales, función motora gruesa normal según la edad cronológica y examen neurológico normal (si corresponde en función de la edad del sujeto, GMFC-MLD = 0) O b) Si el participante tiene ≥7 años: función motora gruesa normal o deterioro leve de la función motora gruesa, definida por un GMFC-MLD 0 o 1 (es decir, el paciente puede caminar de forma independiente).

NOTA: Lo siguiente no será excluyente si está presente solo: 1.) Convulsiones 2.) Signos de la enfermedad revelados en evaluaciones instrumentales (Electroneurografía [ENG] y RM cerebral)

• Si corresponde, participante dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos de uso de anticonceptivos.
• Participante (o, si corresponde, padre/tutor legal) que proporciona consentimiento informado firmado o asentimiento, según corresponda

Criterio de exclusión:

• Infección por VIH documentada (ARN VIH positivo y/o anticuerpos anti-p24).
• Neoplasia maligna (excepto cáncer de piel localizado) o antecedentes documentados de síndrome de cáncer hereditario. Los participantes con una neoplasia maligna previamente tratada con éxito y un seguimiento suficiente para excluir la recurrencia (según la opinión del oncólogo) pueden incluirse después de la discusión y aprobación del Monitor Médico.
• Mielodisplasia, alteraciones citogenéticas propias del síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA) u otros trastornos hematológicos graves.
• Pacientes actualmente inscritos en otros ensayos de intervención
• Se ha sometido previamente a terapia génica alogénica de HSPC (HSPC-GT) y tiene evidencia de células residuales de origen donante.
• Terapia génica previa.
• Tiene herpes zoster sintomático, que no responde al tratamiento específico. NOTA: Los participantes con antecedentes recientes de herpes zoster pueden incluirse en el estudio. En tales casos, la inclusión, el seguimiento adicional y el tratamiento de la afección deben ser discutidos y aprobados por el Monitor Médico.
• Evidencia de tuberculosis (TB) activa basada en un examen médico, imágenes de tórax y pruebas de TB. Los participantes con tuberculosis latente, según lo documentado por el historial médico y/o las pruebas de TB, pueden incluirse en el estudio si reciben profilaxis antibiótica (p. isoniazida). La inclusión, seguimiento y tratamiento de la TB en dichos participantes deberá ser discutida y aprobada por el Monitor Médico.
• Hepatitis B (VHB) estable aguda o crónica, como lo demuestra un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección o dentro de los 3 meses anteriores al inicio del condicionamiento y/o ADN del VHB positivo. NOTA: Los participantes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene un HBsAg negativo confirmatorio y una prueba de ADN de la hepatitis B negativa. La inclusión, seguimiento y tratamiento de la hepatitis en dichos participantes debe ser discutido y aprobado por el Monitor Médico.
• Presencia de resultado positivo en la prueba de ARN de hepatitis C en la selección. NOTA: Los pacientes que previamente dieron positivo en anticuerpos contra la hepatitis C pueden recibir tratamiento, siempre que demuestren ausencia de infección en curso mediante una prueba de ácido nucleico con un límite de cuantificación de ≤15 unidades internacionales/ml. Se requieren resultados de prueba negativos en al menos 3 ocasiones consecutivas durante un período de al menos 4 semanas, después de completar el tratamiento para la hepatitis C, con la prueba final realizada no más de 3 días antes de la recolección de células. La inclusión, seguimiento y tratamiento de la hepatitis en dichos participantes debe ser discutido y aprobado por el Monitor Médico.
• Disfunción de órgano final, infección activa grave que no responde al tratamiento u otra enfermedad o condición clínica grave que, a juicio del investigador, haría que el participante no fuera apto para participar en este estudio.
• Además de las posibles infecciones analizadas según el protocolo, el IP debe considerar la realización de pruebas para otros agentes infecciosos transmisibles enumerados en la Directiva de células y tejidos de la Unión Europea (UE) según corresponda clínicamente y los resultados deben analizarse con el monitor médico de Orchard antes de la recolección de células madre. .
• Los participantes con alanina transferasa (ALT) >2 veces el límite superior de la normalidad (ULN) o bilirrubina total >1,5xLSN pueden incluirse solo después de discutirlo y acordarlo con el monitor médico de Orchard y considerarlos en el contexto del criterio para excluir participantes con otra enfermedad grave. . La elevación aislada de la bilirrubina total >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35 % del total.